SA：科学家在非人灵长类动物中发现，提高LAMP2A表达可以减轻帕金森病相关αSyn

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α-突触核蛋白病包括帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩（MSA），具有共同的病理特征，帕金森病和路易体痴呆患者的神经元中存在路易体型α-突触核蛋白（αSyn）包涵体，而MSA患者的少突胶质细胞中存在αSyn包涵体。

分子伴侣介导的自噬（CMA）及其限速受体，溶酶体相关膜蛋白2A亚型（LAMP2A），目前已成为具有干预潜力的α-突触核蛋白病调节靶点。在成年大鼠黑质中过表达LAMP2A，可以逆转αSyn驱动的神经退行性改变，而LAMP2A缺失则会引发溶酶体功能障碍、进行性多巴胺能神经元丢失、αSyn积累、胶质细胞增生以及运动功能障碍。

在上周的《科学·进展》杂志上，希腊雅典科学院生物医学研究基金会和法国波尔多大学的研究团队合作发表了一项研究[1]，他们在非人灵长类动物中评估了提高LAMP2A表达能否减轻帕金森病患者来源的路易体提取物诱导的αSyn病理。

结果显示，提高LAMP2A表达保护了黑质多巴胺能神经元免受路易体诱导的αSyn相关神经退行性变，延缓了疾病相关αSyn的形成和释放，并改善了运动行为和认知表现。这提供了初步的临床前证据，支持通过增强CMA作为α-突触核蛋白病的一种潜在治疗策略。

研究人员向14只恒河猴右侧壳核注射了帕金森病患者黑质来源、含αSyn的路易体提取物，在左侧壳核注射非患者对照的脑组织来源提取物，然后将动物分为LAMP2A治疗组和空载体对照组，分别接受双侧黑质注射。

15个月后，治疗组的黑质中仍可检测到持续的转基因表达，整体LAMP2A蛋白水平较对照组提高约15%，并且这种表达存在于黑质多巴胺能神经元中，表明单次治疗能够实现较长期的LAMP2A表达。

对照组接受患者路易体提取物的一侧黑质出现了约20%的多巴胺能神经元丢失，而治疗组在提高LAMP2A表达后，神经元得到保护。不过，在纹状体多巴胺能神经纤维层面，治疗效果并不完全一致。这些结果支持LAMP2A能够保护黑质多巴胺能神经元，但对整个黑质-纹状体通路末梢的保护作用尚不明确。

此外，黑质多巴胺能神经元中，总αSyn呈下降趋势，更重要的是，患者路易体提取物诱导的磷酸化αSyn异常积累明显减轻。类似的下降也发生在纹状体尾状核中。

机制上，研究人员发现，LAMP2A治疗后黑质多巴胺能神经元中的自噬相关标志物LC3以及p62-LC3共定位减少，并且LAMP2A表达越高，LC3阳性囊泡越少。他们认为，这可能反映了CMA增强后溶酶体降解和自噬结构周转加快，也可能与更多底物转由CMA清除有关，总体上提示了LAMP2A过表达能够增强自噬-溶酶体清除活动。

治疗没有明显改变小胶质细胞反应，但减弱了纹状体星形胶质细胞相关反应。

在外周体液中，LAMP2A组血清和血浆中的总αSyn及磷酸化αSyn总体降低，血浆中多种病理相关αSyn指标均有所改善，随时间增加的幅度明显较小。因此，LAMP2A治疗可能延缓广泛的病理相关αSyn的形成和释放。

行为学测试进一步显示，LAMP2A组的部分运动表现得到改善，在物体取回任务中首次成功率和总成功率更高，出现的错误更少，其中既包括奖励掉落等运动错误，也包括冲动伸手、重复伸手等认知错误，意味着运动和认知表现均有所改善。不过，这些恒河猴模型的神经退行性变较轻，尚未形成典型的帕金森运动症状，因此行为学改善需要谨慎解释。

综上所述，这项概念验证研究证实了在帕金森病的临床前模型中，靶向提高LAMP2A表达、增强CMA的潜在治疗价值，为未来的临床应用奠定了基础，也进一步凸显了增强溶酶体清除途径在帕金森病及相关α-突触核蛋白病中的潜在价值。

参考文献：

[1] Marie-Laure Arotcarena, et al. LAMP2A gene therapy mitigates Parkinson’s disease–related pathology in nonhuman primates. Sci. Adv. 12, eaeg1787 (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aeg1787

本文作者丨应雨妍