南京中医药大学王荣团队Cell Metabolism：组蛋白乳酸化跨肠-肝轴传递炎症

缓解不等于重置：肠道中仍有“记忆细胞”

研究首先从临床配对样本入手，研究结果显示，尽管缓解期黏膜结构和炎症指标明显改善，CD14⁺单核细胞/巨噬细胞中的HK2、PKM2、LDHA等糖酵解相关酶仍维持较高表达，组蛋白H3第9位赖氨酸L-乳酸化（H3K9la）也持续升高。

结合小鼠单细胞转录组与染色质可及性分析，团队进一步锁定LCN2⁺巨噬细胞。这一亚群在活动期扩增，在缓解期持续存在，并保留代谢和趋化相关程序。在普通饮食条件下，该亚群在缓解后至少12周仍可被检测到，提示炎症消退并未使免疫细胞完全回归稳态。与传统促炎或修复型巨噬细胞的简单分类不同，这些细胞保留较高可塑性，呈现相对稳定的炎症后状态。

“第二次打击”：既往肠炎放大高脂饮食的影响

团队建立了“DSS诱导结肠炎—美沙拉嗪促缓解—高脂饮食挑战”的两次打击模型。在相同高脂饮食条件下，经历过肠炎并进入缓解期的小鼠出现更明显的肝脏脂质沉积、炎症及纤维化相关改变。相反，缓解后继续普通饮食的小鼠，在观察期内未出现明显MASLD。

这意味着，既往肠炎并非必然导致脂肪肝，而是建立一种潜在易感状态，后续代谢压力使其转化为更严重的肝损伤。缓解期选择性清除LCN2⁺巨噬细胞，可减轻随后的肝脏病变，支持这一细胞群的致病作用。

从肠到肝：LCN2⁺巨噬细胞成为炎症记忆的载体

这些细胞如何把肠道中的改变传递至肝脏？研究发现，LCN2⁺巨噬细胞同时富集趋化因子CCL3及其受体CCR1，具备增强的迁移相关特征。结肠局部示踪与细胞过继转移实验支持结肠来源巨噬细胞到达肝脏的可能；过继转移LCN2过表达巨噬细胞，可加重高脂饮食下的肝脏病变，而CCR1拮抗剂BX471可减轻脂质沉积、炎症和纤维化相关改变。

体外共培养进一步显示，过表达LCN2的巨噬细胞既可增强肝驻留Kupffer细胞的炎症反应，也可在脂质刺激下促进肝细胞脂质积累。这提示，携带记忆的巨噬细胞并非取代肝脏原有免疫网络，而是为其增加一层致病影响。

乳酸化“瘢痕”：代谢与染色质相互强化

炎症记忆为何能够持续？这里的“瘢痕”并非肉眼可见的组织疤痕，而是炎症缓解后仍存在的表观遗传状态。染色质可及性与CUT&Tag分析显示，缓解期巨噬细胞的Lcn2和Pkm基因位点保持相对开放，并持续富集H3K9la。补充L-乳酸增强H3K9la及LCN2、PKM2表达，抑制糖酵解则降低这些信号，提示代谢状态与记忆相关转录程序紧密耦联。

机制研究进一步发现，染色质重塑因子BRG1与H3K9la标记的染色质相关联，并与转录因子CEBPB协同维持以Lcn2和Pkm为核心的转录程序。免疫共沉淀、启动子报告及染色质占位实验进一步支持了两者在Lcn2调控中的合作。由此，糖酵解、乳酸生成、H3K9la与下游转录构成相互强化的调控回路，使既往炎症留下的印记得以延续。髓系特异性敲除Smarca4（编码BRG1）后，巨噬细胞的糖酵解和乳酸化水平下降，后续高脂饮食诱导的肝损伤也明显减轻。

从控制炎症，到关注炎症之后

该研究提出“肠–肝轴记忆传递”框架：炎症经历可被编码为代谢与表观遗传状态，由持续存在的免疫细胞携带，在新的代谢挑战下影响远端器官。乳酸化“瘢痕”因此不仅是过去炎症的分子痕迹，也可能参与后续疾病易感性的维持与传播。这也提示，对慢性炎症性疾病的认识不应局限于当前炎症强度，还需关注既往暴露如何塑造机体对下一次刺激的反应。

这一发现为研究UC缓解期的代谢风险提供了新视角，并提示干预病理性记忆的维持或细胞迁移可能具有价值。

研究成果发表在Cell Press细胞出版社

旗下期刊Cell Metabolism，