ESMO 2026中外圆桌｜董晓荣、Myung‑Ju Ahn、Noemi Regua

董晓荣教授介绍，SAFFRON研究是一项全球、随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床研究，共纳入338例经中心实验室确认的、在一线或二线奥希替尼治疗后进展、且伴MET过表达（IHC 3+且≥90%肿瘤细胞膜染色）和/或扩增（FISH 10+）的EGFR突变晚期NSCLC患者。患者按1:1随机分配至试验组（奥希替尼80 mg每日一次+赛沃替尼300 mg每日两次）或对照组（含铂双药化疗4个周期后培美曲塞维持治疗）。研究主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS，关键次要终点包括研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、MET过表达及MET扩增分析集的PFS，及安全性等。

研究结果显示，奥希替尼联合赛沃替尼组BICR评估的中位PFS为7.6个月，显著优于对照组的5.4个月（HR 0.55，P<0.001）。

在MET过表达和MET扩增亚组中，BICR评估的PFS获益与全分析集（FAS）总体结果保持一致（MET过表达亚组：中位PFS分别为8.5个月 vs 5.6个月，HR 0.51；MET扩增亚组：中位PFS分别为7.6个月 vs 4.2个月，HR 0.48），提示不同MET异常类型的患者均可从该双靶联合方案中获益。

在OS方面，联合治疗组中位OS为17.8个月，对照组为12.9个月（HR 0.68，P=0.01），死亡风险显著降低32%，中位OS延长近5个月。

肿瘤应答结果显示，联合治疗组ORR达51%，优于对照组的27%（OR 2.90）；两组中位DoR分别为9.7个月 vs 5.7 个月；DCR分别为85%与65%（OR 3.18）。此外，联合治疗组的靶病灶最佳缩小幅度为44%，高于对照组的25%，提示双靶联合方案可实现更深、更持久的肿瘤缓解。

安全性结果提示，联合治疗组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为40%，低于对照组的52%；两组≥3级不良事件（AE）的发生率相当（64% vs 63%）。奥希替尼联合赛沃替尼的整体安全性可控，与既往已知的两种药物安全性特征一致。

总的来说，SAFFRON研究是首个在奥希替尼进展后伴MET异常患者中，证实生物标志物导向的双靶治疗可带来PFS与OS双重获益的随机Ⅲ期临床研究，具有重要的里程碑意义。

Myung-Ju Ahn教授：对于EGFR突变NSCLC患者，尽管现有靶向药物疗效显著，但仍难以避免耐药，MET扩增是其中一种重要的耐药机制。既往全球已有多项EGFR‑TKI联合MET抑制剂的Ⅱ期探索性研究，SAFFRON是首个在奥希替尼进展后伴MET过表达和/或扩增的EGFR突变晚期NSCLC患者中对比赛沃替尼联合奥希替尼与化疗的全球随机Ⅲ期临床试验。该研究不仅获得了PFS阳性结果（HR  0.55），更展现了明确的生存获益，是首个在此类人群中证明生物标志物导向的靶向治疗策略可改善生存结局的Ⅲ期临床研究。此外，该联合方案属于“去化疗”方案，研究结果与既往SAVANNAH Ⅱ期研究结论可互为印证。安全性方面，赛沃替尼相关常见不良反应如水肿、低白蛋白血症、皮疹均与既往文献报道一致，整体可控可管理。因此，无论从疗效还是安全性角度，该研究都将对后续临床决策产生重要影响。

Noemi Reguart教授：目前，奥希替尼治疗进展后尚未建立统一的标准治疗模式，SAFFRON研究为此提供了极具价值的靶向治疗证据。该研究的关键亮点在于精准的入组人群筛选，研究并未覆盖全部耐药患者，而是聚焦一线奥希替尼治疗进展后发生MET依赖性耐药的特定人群。研究前瞻性证实，针对该类人群延续靶向治疗策略可实现临床获益：患者1年PFS率为36%，12个月OS率达70%。尽管仍有待更长随访的数据进一步验证，但该治疗策略具备改写临床实践的潜力。

李子明教授：该研究的核心特征为生物标志物导向的临床研究。当前，国内临床实践通常推荐对耐药患者行再次活检及组织学检测，据此不仅可检出MET扩增或MET过表达，还可识别小细胞转化等其他耐药机制，这也是再次活检的重要意义。对于MET扩增或MET过表达的患者，该联合方案提供了有效的治疗选择，未来有望重塑现有标准治疗格局，改善患者生存结局。

Myung-Ju Ahn教授：对于三代EGFR‑TKI治疗后进展的患者，ESMO、ASCO及NCCN指南均推荐再次活检，以明确MET异常、小细胞或鳞状细胞癌转化等耐药机制。但受患者体能状态、肿瘤病灶位置、标本获取可行性等客观条件制约，再次活检并非适合所有患者。SAFFRON研究同时纳入了MET过表达与MET扩增两类异常人群，并证实均可从双靶方案中获益，这也进一步提示，临床应尽可能开展再次活检，筛选潜在获益人群。

关于两种MET异常获益人群的判定界值，已由前期SAVANNAH研究的生物标志物分析确立：MET IHC 3+且≥90%肿瘤细胞染色，以及FISH检测MET基因拷贝数≥10^[4]。其中，FISH检测虽可用于判定MET异常，但在临床实践中存在检测周期长、成本较高的局限；同时，组织二代测序（NGS）、血浆NGS与MET FISH检测MET扩增结果的一致性欠佳，尤其是血浆NGS检测的敏感度较低，检测结果异质性高。因此，若MET IHC检测结果为阴性，建议进一步补充组织FISH检测进行复核确认。可喜的是，SAFFRON研究数据显示，MET过表达与MET扩增人群的临床获益相近，这一结果为优化临床检测策略提供了重要依据，即可优先采用IHC进行检测。IHC检测操作简便、成本低廉，且全球病理实验室已建立成熟标准化检测流程，具备快速向临床转化的条件。若MET IHC检测结果为阴性，可进一步补充组织FISH检测进行复核确认。因此，临床真正的挑战仍在于再次活检本身。

Noemi Reguart教授：在EGFR-TKI耐药人群中，MET异常的检出是筛选适配双靶联合方案患者的关键前提，而当前临床尚缺乏统一、规范的MET生物标志物检测流程与策略。临床实践中常会同步排查小细胞转化并开展NGS检测，但NGS所采用的MET扩增判读阈值，与SAFFRON研究的判定标准并不完全等同，其替代价值仍有待更多证据验证。从人群特征来看，多数MET过表达患者可同时检出MET扩增，但仍有约10%的患者仅存在高水平MET扩增、不伴MET过表达，单一检测手段易造成这部分人群漏检。

结合这一特点，临床可优先选择IHC检测进行初筛；对于IHC阴性的病例，再补充FISH或组织NGS。同时需要注意，MET扩增检测优先选用组织标本，液体活检敏感度有限，阴性结果无法排除组织存在MET异常的可能。综上，医疗机构亟需建立标准化的MET生物标志物检测路径，兼顾MET过表达与MET扩增两类异常的识别，减少潜在获益患者的漏检。

李子明教授：中国临床诊疗普遍推荐，EGFR-TKI耐药患者优先接受再次活检，并完善组织NGS检测。但组织NGS对MET扩增的检出仍存在局限，必要时可联合FISH 进一步复核。对于无法耐受或拒绝再次活检、无法获取组织样本，仅能进行液体活检的患者，目前液体活检在该场景下检测效能有限，尚不足以单独支撑治疗决策，其临床应用价值仍有待专项研究进一步验证。

董晓荣教授：要实现循证证据向临床实践的转化，充分发挥该治疗方案的临床价值，需持续完善MET扩增、MET过表达的检测体系与判读标准，这是精准筛选潜在获益患者、指导临床治疗决策的关键前提。

Myung-Ju Ahn教授：既往研究已证实MET过表达与NSCLC不良预后存在相关性，但缺少MET抑制剂联合治疗改善该类人群临床结局的高级别证据。吴一龙教授牵头的SANOVO研究对比了一线奥希替尼联合赛沃替尼与奥希替尼单药用于MET过表达的EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，在MET IHC3+人群中，研究者评估的联合治疗组中位PFS接近25个月，对照组为11.1个月（HR  0.45）；两组OS分别为44.5个月与34.9个月（HR  0.48）^[5]。这一结果提示EGFR和MET双靶治疗在该人群中有一线前移的潜力，且以MET过表达作为筛选标志物，具备良好的临床可及性。当然，该方案长期的获益-风险比仍有待进一步厘清。

MARIPOSA研究同样为一线双靶策略提供了佐证：埃万妥单抗联合兰泽替尼可显著改善EGFR突变晚期NSCLC患者生存，该研究并未针对MET过表达或MET扩增做标志物分层，但表面双靶联合方案干预可重塑肿瘤生物学行为，实现患者生存改善^[6]。

与此同时，多款靶向MET、EGFR-MET的ADC正在研发，这类药物搭载拓扑异构酶抑制剂载荷，机制上有别于奥希替尼联合赛沃替尼的小分子靶向组合，后续需要标志物研究区分二者的优势人群。除新药疗效验证外，仍有多项关键问题有待解答：其一，包括MET‑ADC、EGFR/MET双抗在内的多项在研方案潜在疗效尚待随机Ⅲ期临床研究加以确认；其二，奥希替尼联合MET抑制剂治疗后的耐药机制尚不明确，直接制约后续治疗序贯策略的建立；其三，MET过表达在EGFR突变NSCLC中的分子生物学特征尚未得到充分阐释，同样是值得深入探索的研究方向。

Noemi Reguart教授：现阶段EGFR突变晚期NSCLC的可选序贯治疗方案不断丰富。SANOVO与SAFFRON两项临床研究共同验证了MET异常人群实施EGFR和MET通路双重抑制的临床价值：SAFFRON研究面向EGFR-TKI耐药后伴MET异常（过表达/扩增）的人群，证实经过生物标志物筛选的患者可从双靶联合方案中获得PFS和OS双重获益，且该“去化疗”方案的安全性表现良好；SANOVO研究则为合并MET过表达的、基线预后较差的EGFR突变肺癌初治患者提供了循证证据。但目前仍无明确证据回答，临床应当在治疗初始阶段即启用双靶联合方案，还是保留至疾病进展后再使用该方案，仍有待进一步探索。

李子明教授：SANOVO研究证实MET过表达初治患者可从EGFR/MET双靶联合治疗中获益，但该联合方案治疗失败后的耐药分子特征与后续处理策略尚不明确，未来可通过再次活检解析耐药机制。ADC药物的快速发展为临床带来更多治疗选择，基于耐药分子特征开展患者分层，实施生物标志物导向的个体化治疗是优选策略。

除初治场景之外，SAFFRON研究中赛沃替尼联合奥希替尼治疗后的耐药机制同样缺乏充分数据，EGFR‑TKI联合MET‑TKI进展后的治疗选择尚无统一方案。此外，双靶联合模式的长期安全性需要重点关注，其将直接影响患者生活质量以及治疗可持续性，临床决策过程中需对上述因素进行综合权衡。

董晓荣教授：SAFFRON与SANOVO两项研究为奥希替尼联合赛沃替尼的双靶治疗策略提供了重要的循证依据。若未来推动该治疗策略前移至一线，应当通过更高级别的循证证据加以验证。采用IHC 3+且≥90%肿瘤细胞染色、FISH检测MET基因拷贝数≥10的高判定阈值，更有利于筛选出获益显著的人群。除此之外，还需要满足目标人群定义清晰、可获得持久的临床获益、长期安全性可控、后续治疗序贯路径明确等条件。