拉斯克奖得主Peter Walter：读懂细胞应对压力的分子逻辑丨2026未来科学大

蛋白质需要获得合适的空间结构，才能承担运输、催化和传递信号等任务。许多分泌蛋白和膜蛋白要在内质网中折叠、修饰与组装。当这些过程受阻，细胞必须及时调整，才能避免错误折叠的蛋白质不断积累。

Peter Walter（彼得·沃尔特）长期追问的，是这种调整如何发生。内质网中的变化，怎样被细胞核感知？细胞如何增加折叠能力，又在什么情况下放弃修复、转向死亡？他与合作者揭示了未折叠蛋白反应的重要分子机制，使这些问题获得了可以检验的答案。

2014年，Walter与Kazutoshi Mori共同获得拉斯克基础医学奖。如今，他担任巴克衰老研究所教授兼细胞健康计划主任，继续研究细胞应激与疾病。他的研究道路始终围绕一个核心：理解维持细胞健康的分子系统，再寻找能够适当调节它们的方法。

Walter在加州大学旧金山分校任职期间的人物照片

从蛋白质的去向追问细胞内部的联系

Walter于1954年出生在柏林，早年对化学实验产生兴趣。父亲经营的药店让他接触到各种化学物品，他后来进入柏林自由大学学习化学。1976年，一次交换学习将他带到美国范德堡大学。

在范德堡大学，他参与有机化学研究，并于1977年获得硕士学位。这段经历的重要影响，是让他体验到独立探索未知问题的工作方式。实验的结果需要自己寻找，研究方向也在反复尝试中逐渐清晰。此后，他进入洛克菲勒大学，加入Günter Blobel的实验室。

当时，蛋白质如何抵达细胞中的正确位置，是细胞生物学的重要问题。有些蛋白质留在细胞质中，有些进入内质网，随后被分泌或成为细胞膜的组成部分。新生蛋白质所携带的定位信息，需要有分子系统负责识别并执行。

Walter在博士研究中参与分离和研究信号识别颗粒，即SRP。这种复合物能够识别部分新生蛋白质的信号序列，帮助将正在合成它们的核糖体引导至内质网膜。1982年，他与Blobel进一步证明，SRP包含一个对结构和功能都不可缺少的RNA组分。

这类研究也训练了他的实验方法：从细胞中的复杂过程出发，分离其中的组分，再把它们重新组合，检验哪些分子足以完成某一步反应。能够观察到一种现象，与能够解释它如何发生之间，往往需要这样的拆解与重建。

1981年获得博士学位后，Walter继续在洛克菲勒大学工作，1983年转往加州大学旧金山分校建立实验室。蛋白质进入内质网之后的新问题，逐渐吸引了他的注意：细胞如何让内质网的处理能力跟上蛋白质合成的需求？

内质网与细胞核之间隔着膜和细胞质，增加折叠所需的蛋白质，却要改变细胞核中的基因表达。研究者已经知道，错误折叠蛋白积累时，细胞会增加某些分子伴侣的产生。分子伴侣能够帮助蛋白质折叠，减少不适当的聚集；但从内质网发出、最终改变基因表达的信号，仍有关键环节尚未找到。

Walter选择酵母来研究这段联系。酵母便于进行遗传操作，也保留着真核细胞的基本结构。一个看起来简单的单细胞系统，因而成为解析复杂细胞通信的起点。

Walter与同事在实验室交流

一条没有按照预期传递的信号

寻找信号通路，首先需要把它的运行变成能够辨认的现象。研究者将响应内质网压力的DNA调控序列，与能够产生显色反应的报告基因连接起来。这样，酵母启动应激反应时就会显蓝色；若某个必要组分失效，显色也会受到影响。

通过筛选这些异常酵母，Walter与Jeffery Cox、Caroline Shamu于1993年鉴定出IRE1基因。同一时期，Mori所在团队独立找到了这一关键组分。两组研究从不同实验室出发，逐步解析未折叠蛋白反应的分子机制。

Ire1是一种跨膜蛋白。它的一部分位于内质网内部，另一部分伸向细胞质，位置上适合连接膜两侧的信息。研究还发现，它具有激酶活性，能够进行磷酸化反应，即向分子添加磷酸基团。

这使一种熟悉的解释显得合理：Ire1感知压力后，也许会通过磷酸化其他蛋白，把信号逐级传向细胞核。然而，后续实验没有顺着这条预想的路线展开。

研究者找到了调节相关基因表达的转录因子Hac1，却发现细胞在压力出现前并没有准备好足量的Hac1蛋白。相反，编码它的信使RNA已经存在，受到压力后，这条RNA的长度发生了变化。

线索由蛋白质转向了RNA。进一步研究表明，HAC1信使RNA中有一段序列会在应激时被切除，剪接后的RNA才得以有效产生Hac1蛋白。Hac1随后进入细胞核，促进包括分子伴侣在内的一系列应答蛋白的产生。

1997年，Carmela Sidrauski与Walter证明，Ire1本身还具有核糖核酸内切酶活性，能够在特定位置切开HAC1信使RNA。另一种通常参与转运RNA加工的连接酶，再将切开的两端接合起来。利用纯化组分，他们在试管中重建了这一剪接反应。

由此，一条不同寻常的细胞通信方式得到解释：膜上的压力感受器直接参与RNA加工，改变下游蛋白质的产生，最终调整基因表达。原本属于不同研究问题的膜蛋白、RNA剪接和转录调控，在同一条应激通路中联系起来。

这种机制帮助细胞使折叠能力适应需求。随着研究扩展到哺乳动物，科学家发现了更复杂的未折叠蛋白反应网络。它可以增强蛋白质处理能力、减少新生蛋白质负担；当压力持续、平衡难以恢复时，也可能参与促使细胞死亡的过程。

这让Walter的基础研究逐渐与疾病联系起来。神经细胞需要长期维持功能，肿瘤细胞则可能借助应激反应适应不利环境。不同情况下，干预的方向未必相同。要判断何时增强、何时抑制某个分支，就必须先理解它在具体细胞中的作用。

从应激机制走向可以调节的分子

获得重要奖项之后，Walter继续追踪细胞应激网络，也开始更多借助小分子化合物研究其调控方式。ISRIB的发现，正来自这一过程。

2013年，Sidrauski、Walter及合作者报告了一种能够影响整合应激反应的小分子，将其命名为ISRIB。整合应激反应简称ISR，汇集了细胞应对不同压力的信号。它与未折叠蛋白反应存在交叉，但两者并不相同：内质网压力能够通过其中的PERK分支接入ISR，其他压力也可以经由不同途径进入这一网络。

这些信号共同作用于翻译起始因子eIF2的α亚基。它被磷酸化后，大部分蛋白质的合成会减少，同时部分应激调节蛋白仍可优先产生。这有助于细胞应对压力，但持续的异常激活也可能妨碍正常功能。

ISRIB为研究这种状态提供了工具。早期实验发现，它能够抵消eIF2α磷酸化对蛋白质合成的部分影响。由于新蛋白质合成参与长期记忆形成，团队与Nahum Sonenberg等研究者进一步合作，在小鼠实验中观察到了学习和记忆表现的改善。

接下来的任务，是弄清这个分子作用于哪里。2018年，Walter与Adam Frost等合作者利用结构生物学方法，解析ISRIB与蛋白质复合物eIF2B的结合方式，发现它能够促进活性复合物的组装，为解释其作用提供了分子依据。

从筛选出化合物，到辨认靶点、确定结构，再回到细胞和动物中检验效果，这个过程延续了Walter早年的研究方式。每一个令人关注的现象，都需要被转化为更具体的机制问题。

他与Susanna Rosi等人的合作，又将研究推进到脑损伤和年龄相关认知变化。动物实验显示，调节ISR在某些情况下能够改善认知功能。这些结果提示，部分功能障碍可能包含可被干预的生理环节，也为进一步研究神经系统疾病提供了方向。

不过，ISR本身承担着重要的保护功能。实验工具展现出有利效果，并不能证明长期改变这一系统就一定安全。人体中的有效性、适用条件和风险，需要通过相应研究逐项确定。

Walter在UCSF为其举行的拉斯克奖庆祝活动上发言

2026年，Walter加入巴克衰老研究所，继续以细胞健康和年龄相关疾病为研究重点。新的机构环境延续着他对基础机制的关注：从蛋白质合成、折叠与定位，到细胞器之间的交流，理解这些过程如何维持平衡，仍是寻找干预机会的前提。

2026年11月7日，Peter Walter将出席2026未来科学大奖周科学峰会，在生命科学专场发表题为《靶向细胞应激通路以实现治疗获益》的主旨演讲。报告将围绕细胞应激机制及其干预潜力展开，与他长期研究蛋白质稳态、探索疾病治疗方向的工作相衔接。

Walter的研究始终保留着对意外结果的耐心。SRP中的RNA组分、Ire1的RNA切割活性，以及ISRIB带来的新问题，都要求研究者重新检查已有解释。通过遗传筛选、生化重建、结构解析和跨领域合作，他把这些线索逐步转化为可靠机制，也让细胞如何应对压力这一基础问题，持续产生新的医学研究方向。

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