“老祖宗”用来治疟疾的救命药，再立新功！

在有机化学里，分子之间“打交道”方式有好几类，S_N2反应是其中非常常见的一种（双分子亲核取代反应）。

参与反应的有两个角色。

一方是亲核试剂，它有一块“电子富余”的地方，愿意把电子拿出来分享；另一方是亲电试剂，它身上有个“电子不足”的碳，正缺电子。

接下来的事情，像是“换人游戏”。亲电试剂缺电子的碳上，原本还挂着另一个基团。当亲核试剂靠上来，一边和这个碳连上新关系，一边把原来那个基团挤走。新基团接上、旧基团离开，“换人完成”。

但是，当人们想让这种反应产出特定的产物时，还得多做一步——

你或许已经知道，在化学的世界里，很多分子像人的左右手，互为镜像却不能重合，这叫手性。

在药物分子中，尤其讲究。这是因为，一种手性分子是良药，另一种，就可能无效甚至有害。所以，许多化学家一直想给反应找到合适的催化剂，精准控制反应，生成我们想要的“那只手”。这样的催化，就是不对称催化。

上世纪80年代起，Dolling、O'Donnell、Corey、Lygo、Maruoka、Park等一批化学家陆续开发出手性季铵盐催化剂，让S_N2烷基化反应（一类S_N2反应）能“挑边站”，也就是实现不对称催化。

季铵盐是什么？它凭什么能催化？

一是，它带正电，能靠静电去拉近带负电的分子；二是，它的碳链上能挂“抓手”，比如能形成氢键的活泼氢、能形成π–π吸引的芳香环。这些相互作用单独看都很弱，但能在多个位点同时起作用，加强作用力。

那它为什么能“挑”产物的手性？靠催化剂本身的形状不对称，简单想象，它就像一副天生只能做“左手”或“右手”的模具。用这种不对称模具去扶分子，分子只能被摆成一个方向，于是只会生成一种手性产物。

但三十多年过去了，这类碳碳成键反应总在“原地打转”。反应能用的亲核试剂，被限制在几类老面孔上：环状羰基化合物、1,3-二羰基化合物、N-亚胺-α-氨基酸酯。当一个厨子只有三样食材，有再好的手艺，也做不出满汉全席。

邓力实验室注意到了这件事。

2000年，邓力团队发现了一种天然产物金鸡纳碱的妙用。

早在17世纪，南美原住民用金鸡纳树皮治疟疾，后来，人们从树皮里提取出奎宁，也就是金鸡纳碱。

邓力他们发现，把它稍加改造，可以有效地催化重要的有机化学反应。

在过往的二十余年中，金鸡纳碱已被这个团队改造了成了各式各样的催化剂。他们形容说：“金鸡纳碱，就像是一间房间的框架，做不同反应时，我们可以在框架上做不同‘布置’”。

同时，这类物质也有一大优势——自然界产生的金鸡纳碱天然地以纯手性形式存在，因而也能被改造成手性催化剂，进行不对称催化反应。它能“扶”住两个正在反应的分子，让反应只生成想要的产物、不生成它的"镜像版本"。

至此，一个朴素的想法油然而生：能不能把金鸡纳碱，改造成适合不对称S_N2烷基化反应的催化剂？

这事听起来容易，实际上，对邓力师生们来说，却需要走出“舒适圈”。

过往，他们用金鸡纳碱，进行的大多是加成反应的研究。像是两块积木，拼成更大的一块。

而S_N2，隶属取代反应。依然用搭积木类比，是在积木上拔掉一块，换上另一块。

做研究，没有不去走走“不寻常的路”的道理。

那就派出熟悉的“老将”吧！

他们选择把曾经在加成反应中表现优异的催化剂（C1-C4），添加到2-氮杂烯丙基负离子（即α-氰基酮亚胺）和烷基溴的S_N2反应中。

结果发现，老催化剂“失灵”了：反应几乎不能发生。这是因为在取代反应中，空间更“挤”，需要翻越的“能量墙”（活化能）也更高。

不是催化剂变差了，而是任务不一样了。

因此，设计新催化剂，迫在眉睫。

故事讲到这里，有意思的来了，这款“新型”催化剂的雏形，其实早已“躺”在邓力实验室中。

大约在2023年，博士生王美惠合成了一类由金鸡纳碱改造而来的二季铵盐。

他们试过用它催化一些加成反应，发现它的优势不明显，就暂时搁置了。

转折来自另一位博士生，柳祥圆。他对这类催化剂特别感兴趣，反复尝试，发现它在某些加成反应里活性和选择性明显更好。这时，团队这才意识到，二季铵盐的催化模式，也许和单季铵盐不一样。

更关键的一步，是另一位博士生高玉红，拿到了其中一个二季铵盐的单晶。单晶，让他们第一次能看清分子在稳定状态下的三维构象。现在，我们可以从结构上简单理解，单季铵盐有一只“爪子”；而二季铵盐有两只“爪子”、中间用一根“扁担”进行连接。

看清结构，就能进行下一步了，此时，邓力实验室的“灵感”也终于降临：两个季铵盐，是不是可以双管齐下、同时干活，就像人类的两只手，分别去抓S_N2反应的两个底物？

去年的春天，课题正式成立。

像是接力赛，本文的两位一作，彼时还未毕业的博士生曾轶群，和助理研究员于洋，从队友的手中接过了这一棒。曾轶群负责实验部分，于洋负责理论计算，最终，他们基于之前的雏形改造，成功开发出了一种全新的催化剂：C7。

C7结构示意图：以一个联苯结构连接两个季铵盐模块，其中一个季铵盐单元可以通过静电、氢键和π–π相互作用结合2-氮杂烯丙基负离子亲核试剂；另一个季铵盐单元则可以通过氢键作用与溴结合而识别活化亲电试剂；此外，联苯连接模块还能提供额外的催化剂–底物弱相互作用，且可通过位阻和电子调控为催化剂优化提供更多可能。

简单点说，C7的结构就是以一根“扁担”（联苯），把两个“爪子”（季铵盐单元）挑在两头。一边的“爪子”抓亲核试剂，另一边抓亲电试剂，同时，中间的扁担也对亲电试剂有吸引力。

更确切地说，这中间连接的“扁担”是“机械臂”，也就是说，两边的“爪子”不会四处晃荡，机械臂能够把它们与底物一起，卡在合适的距离和角度，抓得更紧，从而形成顺畅的催化循环。

当然，这款理想的催化剂，历经了一系列的设计、升级、调整。

团队首先初步合成了新催化剂C5，一上场，反应就顺利发生了，活性和立体选择性都比以往的单季铵盐体系明显提高，证明“双手协同”的设计思路是对的。然而，尽管反应活性以及产率有着明显提高，但距离实现理想的立体选择性控制仍有不小差距。在此基础上，团队继续对催化剂进行修饰，重点考察了联苯基团上不同取代基的位阻效应和电子效应。他们发现联苯上带有两个叔丁基的催化剂C7能够实现最佳的立体选择性控制。他们对实验的温度、添加剂等条件也进行了进一步筛选，把反应调到最佳。

接下来，考验反应的广度。团队测试了大量不同结构的亲核试剂和烷基溴，结果表明兼容性很好，换各种“长相”的底物都能顺利反应，不挑食。由此，能合成出一系列带季碳手性中心的 α,α-二烷基氨基腈类化合物——这是一类重要但较难合成的分子，也是邓力实验室近些年正在攻克的方向之一。

金鸡纳碱二季铵盐催化的不对称S_N2反应

进一步，他们证实，这类反应的产物，还能“变装”成更多有用分子（脱保护、氰基变酰胺、水解成氨基酸酯、还原成二胺等）。

在科学的世界里，光做出来还不行，还需要讲清楚为什么行得通。

团队用密度泛函理论（DFT）计算，也就是用超级计算机把分子之间“贴住”的每个细节模拟出来，验证催化过程究竟有没有如期发生。

结果，数据展现的那个微观世界，和邓力团队的料想一模一样。C7催化剂身上好几处能同时“贴”住两个底物：两个季铵盐单元各用一个氢键扶一个，联苯和嘧啶环再用“环贴环”把另一个摆正。与此同时，理论计算模型也揭示了联苯基上的叔丁基为何如此重要：叔丁基提供的额外空间位阻能够有效限制催化剂嘧啶环的转动，进而增强催化剂整体结构的刚性，使其稳定在有利于反应发生的高活性构象。单看每处都很弱，但一起上，就能一起把两个分子摆成能发生反应的样子，所以又快又准（如果你对具体机理感兴趣，可参见论文原文）。

至此，这套“双手协同”（仿生协同催化）的设计和机制，给不对称催化研究领域提供了一个新思路。

邓力团队展望，接下来，他们还会把目光投向更具挑战性的S_N2取代反应、拓展更多亲核试剂。当然，用的仍是这套“可反复改造”的金鸡纳碱季铵盐体系，这也恰好证明这个体系的普适性。

而当我们望向这支扎根金鸡纳碱催化剂的团队，我们看到的是科学工作者的身上，那种誓要把偶然酿成必然的坚定。

西湖大学曾轶群博士和于洋助理研究员为共同第一作者，西南科技大学罗济生教授和西湖大学徐益明讲席教授邓力为文章通讯作者。

该研究得到了国家自然科学基金会重点项目、浙江省重点实验室建设项目和西湖大学的资助，以及西湖大学分子科学公共实验平台等的支持。