Cell子刊：四川大学李中瀚/戚世乾/田卫东/杨浩合作揭示人类颅神经嵴细胞命运调控中

神经嵴是一类短暂的胚胎细胞群，其在发育中的头部迁移，构建了脊椎动物面部和颅骨的大部分结构。当这一过程出错时，会导致一大类先天性疾病——神经嵴病（Neurocristopathy），其中包括许多颅面畸形，且目前缺乏针对性治疗方法。

现有的对神经嵴病的认识大多来自动物模型，但其与人类发育之间存在差异；人类颅神经嵴细胞的最早期命运决定难以研究，因为这些阶段非常短暂，且在胚胎中难以触及。

2026 年 11 月 6 日，四川大学生命科学学院李中瀚教授、四川大学华西医院戚世乾研究员、四川大学华西口腔医院田卫东教授、四川大学华西医院杨浩研究员作为共同通讯作者，在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Phase-separated SOX5 drives human cranial neural crest fate commitment 的研究论文。

该研究通过全转录因子 CRISPR 基因敲除筛选，鉴定出了 SOX5 是人类颅神经嵴细胞（CNCC）命运决定的分子开关，并进一步揭示了 SOX5 通过液-液相分离（LLPS）形成凝聚体以调控人类颅神经嵴细胞命运的机制，为神经发育障碍的分子病因学提供了新见解。

多能颅神经嵴细胞（CNCC）的发育缺陷，是多种人类神经嵴病的基础；然而，调控人类 CNCC 命运决定的机制，目前仍不清楚。

在这项最新研究中，研究团队利用人多能干细胞（hPSC）来源的多能颅神经嵴细胞（CNCC）模型，生成了转录组、染色质可及性和全转录因子（TFome）CRISPR 筛选数据集，鉴定出了 SOX5 基因是人类 CNCC 命运决定的分子开关。SOX5 基因缺失使细胞停留在前体样状态，并严重阻碍其向迁移性 CNCC 的进展。

从机制上来说，SOX5 蛋白在细胞核内形成具有液-液相分离（LLPS）特征的凝聚体，并将活性染色质及其三维组织分隔于其中。通过朊病毒样结构域（PLD），SOX5 发生自组装，形成包含染色质因子 KU80 的多蛋白枢纽，从而促进包括 ZNF467、EGR1 和 SOX11 在内的促 CNCC 程序。破坏 PLD 会使凝聚体转变为更液态样状态，并破坏 KU80 的招募。

该研究的核心发现：

• 多组学与转录因子组 CRISPR 筛选，鉴定出 SOX5 是颅神经嵴细胞（CNCC）的命运开关；

• SOX5 基因缺失使细胞停滞于前体样状态，阻断迁移性 CNCC 命运；

• SOX5 蛋白形成相分离凝聚体，对活性染色质进行区室化；

• SOX5 蛋白通过其朊病毒样结构域招募 KU80，以驱动促 CNCC 基因程序。

总的来说，这些发现揭示了人类颅神经嵴细胞命运调控中一种液-液相分离（LLPS）相关机制，为神经发育障碍的分子病因学提供了新见解。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(26)00401-0