STTT：脑铁“拥堵”！科学家首次发现神经元-星形胶质细胞铁信号轴，为理解压力诱发焦

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长期压力为何会让大脑更容易陷入焦虑？

此前研究发现，腹侧海马与内侧前额叶皮层之间的铁运输能够影响小鼠的焦虑样行为。但压力怎样干扰这条运输通路，仍缺少解释。

近日，由华南理工大学的王卓和巫祖强，以及浙江大学的闵军霞和王福俤等领衔的团队，在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表一篇重要研究论文。

他们在雄性小鼠中发现，压力促使前额叶神经元向星形胶质细胞发送信号，进而阻碍海马神经元输出铁，使这些神经元积铁、过度兴奋。通过鼻腔给药阻断这条信号链，可以减轻焦虑样行为，为干预焦虑提供了新的动物实验证据。

研究团队首先让雄性小鼠每天接受2小时束缚，持续14天。在行为实验中，应激组在开放场地中央和高架迷宫开放臂停留的时间减少，但总运动距离没有明显变化，提示出现焦虑样表现。

与此同时，腹侧海马铁含量升高，内侧前额叶皮层的铁含量则未明显改变。铁同位素示踪进一步显示，从腹侧海马到前额叶的铁运输受阻，而连接两个脑区的神经纤维未见明显减少。

为探究铁运输受阻的分子靶点，研究团队聚焦于脑内唯一的铁输出蛋白——膜铁转运蛋白（FPN）。他们发现腹侧海马神经元会将轴突伸入前额叶，应激后，这些轴突末端的FPN减少。提高这群神经元的FPN水平，可以恢复铁运输、改善行为；随后在前额叶局部抑制FPN，改善效果又消失，说明末端铁输出受阻参与了焦虑样行为的形成。

铁调素是一种调节铁代谢的蛋白，能促进FPN降解，因此成为研究团队接下来的研究对象。他们发现，应激提高了前额叶局部铁调素水平；向该处补充铁调素可诱发焦虑样表现，抑制它则能恢复FPN、改善应激小鼠的行为。相比之下，单独提高肝脏及血液中的铁调素，并未重现这些行为变化，支持脑内局部调控的重要性。

后续研究还发现，前额叶铁调素增加主要来自星形胶质细胞，即参与支持和调节神经元活动的细胞。只提高这类细胞的铁调素，就能造成末端FPN减少、铁运输障碍和焦虑样行为；恢复海马神经元的FPN可缓解行为异常。反过来，减少星形胶质细胞的铁调素，也能保护应激小鼠。

为了弄清压力如何启动星形胶质细胞，研究团队开展细胞培养实验，发现应激激素只有在神经元参与时，才会促进星形胶质细胞产生铁调素。依据已有的焦虑研究，团队追踪到神经元释放的信号蛋白高迁移率族蛋白B1（HMGB1）。

敲除前额叶锥体神经元中的相关基因，可阻止应激引起的铁调素升高和行为异常；即使提高神经元HMGB1，只要同时减少星形胶质细胞的铁调素，行为异常仍可缓解，这些发现明确了神经元HMGB1-星形胶质细胞铁调素这一单向单级级联调控轴。

为了解铁滞留的功能后果，研究团队记录了神经元的电活动。应激后，这些向前额叶发送信号的海马神经元更容易兴奋，即使阻断主要的快速突触输入，这种变化仍然存在。恢复FPN，或减少前额叶神经元的HMGB1、星形胶质细胞的铁调素，都能同时纠正海马神经元的积铁和过度兴奋，将分子信号与回路功能联系起来。

在确认下游的铁滞留与过度兴奋后，研究团队回到应激信号的起点，标记并操纵前额叶中对应激敏感的神经元。他们发现持续激活它们，会提高HMGB1和铁调素水平，并诱发焦虑样行为；应激期间抑制它们则有保护作用。若在激活的同时降低HMGB1，行为异常也被阻止，说明神经元活动需要通过这一信号向下传递。

为了查清星形胶质细胞如何接收HMGB1，研究团队筛选了相关受体，并通过细胞特异性干预确定了关键的Toll样受体4（TLR4）。减少星形胶质细胞的TLR4后，即使前额叶神经元被激活、HMGB1仍然升高，下游铁调素增加和焦虑样行为也被阻断，补全了这条跨细胞信号链。

最后，研究团队探索了鼻腔给药的效果。束缚应激期间，每天给予HMGB1拮抗剂甘草酸或TLR4拮抗剂TAK-242，连续14天，可降低前额叶铁调素、恢复铁运输，减少焦虑样行为的发生。

研究人员还筛出天然高焦虑小鼠，对其鼻腔给药两周，同样观察到已有焦虑样表现改善。显然，这两类实验分别证实了该策略在阻断应激诱发焦虑中的预防作用，以及在改善天然高焦虑中的治疗效应。

总的来说，这个研究探索了慢性精神压力诱发焦虑症的全新神经免疫与代谢机制，为开发治疗焦虑障碍的新型精准靶向疗法提供了坚实的理论依据。

参考文献：

Wang, Z., Yang, S., Tan, S. et al. Rescuing anxiety by targeting the neuronal-astrocytic iron signaling axis in male mice. Sig Transduct Target Ther 11, 450 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02921-z

本文作者丨BioTalker