自闭症谱系障碍（ASD），俗称自闭症或孤独症，具有高度遗传性，目前已发现数百个基因突变可独立导致 ASD，但它们各自都较为罕见。理解这些功能多样的基因发生扰动如何导致自闭症的核心特征，仍然是一项重大挑战。

此外，自闭症在男性中的患病率是女性的 3-4 倍，与男性患者相比，女性自闭症患者往往携带更多 ASD 相关的常染色体风险等位基因；然而，对自闭症的这种“女性保护效应”（FPE）的生物学基础，目前仍不清楚。

大规模遗传学研究已发现数百个基因与自闭症谱系障碍（ASD）相关，其中许多基因是通过导致一个等位基因功能丧失的罕见突变被识别出来的。这表明基因剂量在 ASD 中发挥着重要作用，因此，确定 ASD 基因如何维持适当的表达水平至关重要。对基因调控网络（GRN）的表征可为理解介导这些 ASD 基因适当转录剂量的机制提供重要见解。

ASD 的患病率显著偏向男性；尽管已在 X 染色体上鉴定出一些 ASD 相关基因，但仅凭 X 连锁突变无法完全解释这种患病率上的性别差异。此外，已有研究一致表明，与男性个体相比，女性个体需要更高的常染色体遗传风险才会表现出 ASD，但这种女性保护效应（Female Protective Effect，FPE）的遗传机制尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队利用基因调控网络（GRN）重建来识别 ASD 基因（包括 CHD8 和 REST）表达的关键驱动因子。这些分析还识别出了一个女性偏向的转录因子 ZFX，它在女性个体的活性 X 染色体和失活 X 染色体中均表达，其作为 ASD 基因的关键调控因子，提示这可能是一种直接参与女性保护效应（FPE）的转录机制。该研究为确定不同基因中的变异如何引发趋同的分子效应并最终导致 ASD 提供了一个关键框架。

具体来说，研究团队发现，在人类神经祖细胞中对 18 个 ASD 基因进行单独扰动，会在基因表达上汇聚出共同的影响，包括其他 ASD 基因的广泛表达下调。通过从头重建基因调控网络（GRN），研究团队识别出了驱动这种转录组趋同的核心转录调控因子，包括著名的 ASD 基因 CHD8 以及候选基因 REST 等。

该研究还发现，X 连锁转录因子 ZFX 是许多 ASD 基因的关键转录激活因子，其在女性个体中同时从活性 X 染色体和失活 X 染色体表达（女性的两条 X 染色体中会有一条随机失活），研究团队提出，女性大脑中观察到的较高的 ZFX 表达水平可以缓冲多种 ASD 基因的有害突变，从而促成了对自闭症的女性保护效应（FPE）。

综上所述，这些结果表明，关键基因调控网络在单个 ASD 基因被扰动后可能发生广泛而相似的失调，并为对 ASD 的女性保护效应提供了分子层面的见解。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-11236-6