从单一细胞到多细胞互作：谷氨酰胺代谢的新视角

传统研究主要聚焦于谷氨酰胺在肿瘤细胞内的代谢功能，对其在不同细胞群体间的相互作用认识仍然有限。体内18F-谷氨酰胺示踪发现，小鼠肿瘤中恶性细胞与免疫细胞存在差异性摄取，但这并不足以证明细胞间存在功能性代谢互作。在此基础上，GMIN框架整合肿瘤、免疫及基质细胞之间的营养竞争、代谢物交换与功能调控，并强调区分潜在代谢关联与经实验验证的细胞间互作。

碳、氮与氨：谷氨酰胺的多重代谢命运

谷氨酰胺的摄取与利用受组织来源、遗传背景及营养环境共同调控，具有细胞类型特异性。进入细胞后，谷氨酰胺经谷氨酰胺酶（GLS）催化生成谷氨酸，同时释放氨；谷氨酸进一步经谷氨酸脱氢酶（GDH）或转氨酶转化为α-酮戊二酸（α-KG），进入三羧酸（TCA）循环，支持细胞代谢与生物合成。与此同时，谷氨酰胺的酰胺氮参与核苷酸、天冬酰胺及己糖胺合成，氨基氮则参与非必需氨基酸等物质的合成。

氨不仅是谷氨酰胺分解代谢的产物，还可经GDH介导的还原胺化重新用于谷氨酸合成，或通过谷氨酰胺合成酶（GS）重新同化，实现氮源循环利用。然而，氨的异常积累也可能产生不利影响。氨既可作为氮源被重新利用，也可能因局部积累而影响肿瘤及免疫细胞功能，其生物学效应取决于具体的代谢环境。

谷氨酰胺代谢还具有显著的情境依赖性。相同致癌基因在不同组织中可能形成不同的代谢模式，营养环境也会影响细胞对谷氨酰胺的依赖程度。这些差异化的代谢特征，为肿瘤微环境中的营养竞争、代谢协作及细胞间功能调控提供了生化基础。

从代谢竞争到细胞互作：肿瘤微环境中的GMIN网络

肿瘤微环境中的营养供应、细胞组成及血管分布共同塑造了具有空间异质性的谷氨酰胺代谢生态位，使不同细胞群体形成差异化的代谢状态及潜在互作关系（图1）。

营养竞争是谷氨酰胺介导细胞间互作的重要形式。肿瘤细胞对谷氨酰胺的竞争性摄取可分别损害肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和树突状细胞（DCs）群体的功能，并间接影响CD8⁺ T细胞应答。然而，不同免疫细胞的谷氨酰胺需求存在差异，代谢干预的效果取决于细胞类型及局部环境。

代谢物介导的调控进一步拓展了GMIN的互作形式。局部氨积累可损害效应T细胞功能，而调节性T细胞（Tregs）在特定高氨环境中可通过代谢适应维持免疫抑制活。此外，癌症相关成纤维细胞（CAFs）可通过谷氨酰胺合成支持肿瘤细胞，或通过旁分泌信号参与代谢调控；肿瘤来源的细胞外囊泡还可重塑内皮细胞代谢。

这些发现表明，GMIN涉及多种具有情境依赖性的细胞间代谢联系，其功能状态可能随治疗压力发生变化。

免疫治疗获得性耐药：GMIN重塑与临床干预

肿瘤免疫治疗获得性耐药是指患者在初期获得临床获益后出现疾病进展。治疗压力可能诱导肿瘤及其微环境发生代谢重塑，也可能选择性富集既存的耐药相关状态。现有研究已观察到治疗相关的代谢变化，但GMIN是否发生特异性重塑仍需验证（图2）。

氨代谢与免疫抑制性细胞的适应为理解这一过程提供了机制线索。肝细胞癌相关研究发现，抗PD-1治疗后的氨积累与调节性T细胞（Tregs）富集相关。机制研究进一步表明，治疗相关的肿瘤细胞凋亡可通过GLUD依赖的转脱氨作用促进氨生成，局部氨积累则有利于适应高氨环境的Tregs维持免疫抑制功能。在获得性耐药小鼠模型中，GLS1抑制未能恢复治疗敏感性，而GLUD抑制可减少氨积累及Treg富集，并改善抗PD-1治疗效果。这提示关键代谢调控节点可能随治疗状态发生变化，但其在人类肿瘤中的因果作用仍需验证。

临床研究显示，谷氨酰胺代谢靶向治疗尚未形成统一有效的干预策略。GLS1抑制剂Telaglenastat虽在早期试验中显示靶点抑制活性，但后续临床获益有限或不一致；谷氨酰胺拮抗及补充策略仍处于探索阶段。未来需结合纵向取样、空间多组学及功能验证，识别不同细胞群体和治疗阶段中具有干预价值的代谢节点。

总结与展望：迈向精准代谢网络干预

GMIN为理解肿瘤微环境中不同细胞群体的代谢联系及其动态变化提供了系统性框架。然而，GMIN并非普遍存在的固定网络，其功能及与免疫治疗耐药的关系受到细胞类型、组织环境和治疗状态的共同影响，相关因果联系与临床干预价值仍有待验证。

未来研究需结合纵向临床取样、空间多组学、同位素示踪及细胞特异性功能干预，区分潜在代谢关联与具有功能意义的细胞间互作，并识别不同治疗阶段的关键调控节点。在此基础上，谷氨酰胺代谢靶向策略有望从单一通路抑制转向基于细胞类型、空间微环境及治疗状态的精准干预。

相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊

Trends in Immunology，