NF1是由NF1基因突变所致的常染色体显性遗传性疾病。NF1基因编码产物神经纤维瘤蛋白的核心功能在于负向调控RAS-MAPK信号通路的活化水平。当NF1基因发生双等位失活后，RAS通路持续激活，驱动细胞异常增殖^[3]，进而导致多系统受累的临床表现，可累及神经、皮肤、骨骼、眼部及内脏等多个系统^[1]。因此，NF1并非局限于外周神经的肿瘤性疾病，其管理需要超越传统肿瘤治疗的单维思路。

PN是NF1最具特征性的肿瘤表现之一。中国PROMISE研究是一项多中心回顾性研究，共纳入2290例NF1患者，数据显示成年NF1患者中PN患病率高达51.4%^[4]。PN呈持续进展性，据《中国1型神经纤维瘤病患者诊疗状况及生命质量调研报告2025》，87%的成人PN患者报告病情在3年内出现进展^[5]，不同解剖部位的PN可导致疼痛、运动/感觉功能障碍及外貌损害等相应临床症状。

NF1相关神经鞘瘤的恶性转化遵循一个可清晰界定的多步骤分子模型，即从良性PN，经生物潜能未定的非典型神经纤维瘤（ANNUBP），最终进展为恶性外周神经鞘瘤（MPNST）。ANNUBP被界定为介于PN与MPNST之间的交界性/癌前病变，其组织学上具备细胞异型性、细胞密度增高、神经纤维瘤结构丧失等特征，但核分裂象罕见（<3/10 HPF）^[6]。MPNST则是一种起源于外周神经施万细胞或显示神经鞘分化的高度侵袭性软组织恶性肿瘤，是NF1患者最主要的致死原因之一。在分子层面，这一恶变连续谱的驱动事件已逐步清晰：NF1双等位失活是PN形成的启动事件^[7]；在此基础上，CDKN2A缺失使施万细胞逃逸衰老限制，驱动PN向ANNUBP演进^[8]；随后PRC2复合物及TP53等基因的失活突变，最终驱动MPNST的发生^[9]。NF1的多系统受累特性、PN的持续进展与恶变潜能、以及PN经ANNUBP进展为MPNST的分子路径日益明确，共同构成了多学科协作（MDT）与PN阶段主动干预的策略基础。 

MPNST恶性转化后呈现高度复杂的分子与细胞特征，这是其临床极难处理的核心根源。在基因组层面，不同肿瘤区域乃至同一肿瘤不同活检位点均可观察到各异的拷贝数变异特征^[10]，提示MPNST内部存在显著的空间异质性，单一靶点难以覆盖全部驱动事件。在细胞层面，单细胞测序显示MPNST中存在不同于PN的独特成纤维细胞亚群，增殖群体及抗原呈递细胞比例增加，细胞构成与微环境均发生深刻重塑^[11]。在代谢与表观遗传调控层面，NRF2介导的抗氧化防御系统上调与PRC2失活导致的表观遗传重塑，共同赋予肿瘤对放化疗的固有抵抗^[7]。上述多层次异质性与耐药机制相互叠加，使得MPNST在现有治疗体系下极难获得有效控制。

MPNST一旦进展至此阶段，治疗手段极为有限。手术是目前唯一可能根治的治疗方式，但NF1相关MPNST多发生于坐骨神经等重要功能神经，R0切除常需牺牲神经功能。切缘状态直接决定患者预后，R0切除患者5年生存率可达72.9%，而R2切除者仅42.9%^[12]。化疗方面，蒽环类药物对MPNST的有效率较低，且NF1相关MPNST较散发型应答更差。辅助放疗能否改善总生存仍存争议，且NF1患者对放疗诱导的继发肿瘤具有更高的易感性。上述情况提示，MPNST防治策略的重心应前移至PN阶段。 

PN是MPNST的癌前病变，在PN阶段加强监测与早期干预，是改善NF1患者远期预后的重要策略。MEK抑制剂的引入为PN阶段的药物干预提供了靶向治疗选择。PN的分子驱动核心在于RAS-MAPK通路的持续活化。临床研究证实，MEK位点的抑制可使PN肿瘤体积缩小，有助于阻断其向MPNST的恶性转化^[13]。

关键临床证据MEK抑制剂的成人Ⅲ期研究，KOMET是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，旨在评估与安慰剂组相比，伴有症状性、不可手术的成人NF1‑PN患者接受司美替尼（25mg/m²，一天2次）治疗的疗效与安全性，结果显示，司美替尼组经独立审查确认的客观缓解率（ORR）显著优于安慰剂组（20% vs 5%，P=0.011），司美替尼组中86%的缓解者疗效持续时间超过6个月，安全性总体可管理，司美替尼组与安慰剂组的严重不良事件（SAE）发生率分别为14%和12% ^[14]；进一步的中国亚组数据显示司美替尼组ORR达54.5%，高于安慰剂组的0%（名义P值=0.0034）；中位肿瘤体积缩小28.1%，SAE发生率分别为9.1% vs 7.7%^[15]。另一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究纳入有症状、不可手术的NF1-PN成人患者，分别接受芦沃美替尼（8mg，一天1次）或安慰剂治疗，数据显示，芦沃美替尼组经独立审查确认的ORR达43.8%，显著高于安慰剂组的10.9%（P<0.0001），安全性总体可控（SAE发生率为14.3% vs 7.3%）^[16]。这些证据提示中国成人NF1-PN患者可能从MEK抑制剂治疗中获得肿瘤体积缩小获益。 

有效的全程管理同样有赖于多维度的风险分层与动态监测。其核心在于优先识别高危人群，并据此制定个体化随访方案。监测体系的建立需从两个维度展开。症状与体征的动态评估是基础，PN快速增大、质地变硬、新发持续性疼痛或功能障碍等变化均需高度警惕^[5]。影像学监测是核心支撑，MRI可有效识别早期恶变征象，FDG-PET/CT代谢活性增高则进一步提示病灶的异常演进。在监测技术层面，美国国立卫生研究院（NIH）已建立基于算法模型的MPNST风险检测路径，同时ctDNA液体活检在识别MPNST甲基化异常谱方面亦展现出初步潜力，为PNST的无创动态监测提供了新的探索方向^[17]。