铁死亡干预！中山大学发文：克服多发性骨髓瘤中BTZ耐药性的潜在治疗靶点

近日，中山大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“ALDH2 Suppresses Ferroptosis and Promotes Bortezomib Resistance in Multiple Myeloma Through the KEAP1-NRF2 Feedback Loop”，本研究中，研究人员证实ALDH2在多发性骨髓瘤（MM）患者中表达上调，其表达改变与硼替佐米（BTZ）耐药及不良预后密切相关。功能上，ALDH2可促进MM细胞的增殖、BTZ耐药以及铁死亡抵抗，提示其具有促癌作用。综上所述，本研究揭示ALDH2/KEAP1/NRF2-GPX4轴可能是MM中铁死亡的关键调控通路，并为克服BTZ耐药提供了潜在的治疗靶点。

多发性骨髓瘤（MM）是一种以异常浆细胞在骨髓中克隆性增殖和浸润为特征的血液系统恶性肿瘤。作为第二常见的血液系统恶性肿瘤，MM约占所有血液系统恶性肿瘤的10%。MM患者常伴有溶骨性病变、肾功能障碍、贫血和高钙血症，这些并发症共同导致生活质量下降。由于蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体等新型治疗药物的广泛应用，MM患者的预后已显著改善。尽管以硼替佐米（BTZ）为代表的蛋白酶体抑制剂显著延长了MM患者的生存期，但遗憾的是，由于对BTZ存在固有或获得性耐药，MM目前仍无法治愈。因此，阐明BTZ耐药的分子机制对于发现可干预的靶点并提高治疗效果至关重要。

值得注意的是，上述数据显示，NRF2激活剂tBHQ可上调MM细胞中ALDH2的表达，支持了NRF2可能参与其转录调控的观点。MM细胞中的ChIP实验结合qPCR证实，NRF2能直接结合ALDH2启动子中的ARE序列，表明其在ALDH2转录调控中的作用。与这些发现一致，tBHQ处理显著提高了ALDH2及NRF2下游基因的mRNA和蛋白表达水平；而NRF2敲低则下调了ALDH2及NRF2下游基因的表达。此外，与对硼替佐米敏感的MM细胞相比，耐药性MM细胞中NRF2、ALDH2和GPX4的蛋白水平显著上调。为了探究ALDH2驱动的NRF2激活是否具有自我强化作用，研究人员构建了可由多西环素（Dox）诱导的ALDH2过表达细胞，并在存在或不存在NRF2抑制剂ML385的情况下，动态监测诱导过程中ALDH2和NRF2蛋白水平的变化。综合来看，这些数据表明，ALDH2主要通过稳定NRF2蛋白来上调其表达，而由此产生的NRF2转录活性进一步促进自身积累，这与ALDH2下游存在一个自我扩增的NRF2调控模块一致。接下来，研究人员通过调节NRF2的表达水平，评估其在硼替佐米（BTZ）耐药中的作用。细胞存活曲线显示，下调NRF2显著降低了MM细胞对BTZ的IC50值，而上调NRF2则使IC50值升高。此外，BTZ与ML385联用在抑制细胞活力方面表现出协同作用。两种药物联合使用时，在组合指数（CI）小于1的情况下可协同抑制细胞活力。为进一步验证ML385在体内BTZ介导的抗多发性骨髓瘤（MM）活性中的作用，研究人员构建了U226B1细胞异种移植小鼠模型，以评估单药或联合治疗下ML385和BTZ的抗肿瘤效果。结果表明，ML385治疗显著增强了BTZ单药治疗所引起的MM生长抑制作用。这些发现表明，ALDH2是NRF2的靶基因，通过正反馈环路增强ALDH2的转录与表达。

NRF2通过正反馈模型促进ALDH2的转录

总的来说，本研究结果表明，ALDH2-NRF2正反馈回路可抑制铁死亡并维持多发性骨髓瘤（MM）对硼替佐米（BTZ）的耐药性，使该轴成为克服化疗耐药的潜在靶点。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.78403