一些人即使年事已高，甚至携带阿尔茨海默病高风险基因，仍能长期保持认知能力。科学家正在研究这些人的基因，寻找延缓神经退行性病变、开发新疗法的线索。 作者声明：该图片由AI生成

为什么有些人的大脑更能抵御损伤？

遗传学家亨妮·霍尔斯特赫希望研究一群特殊老人。他们已经进入高龄，或具有较高遗传风险，认知功能却保持良好。

这个方向起初很难获得资助。经历数年申请受挫后，她终于在2013年启动项目。此后，她与其他研究者陆续发现，一些罕见基因变异与较低的痴呆风险有关。

这些人提供了不同的研究入口。通过比较他们与患者的差异，科学家希望找到大脑抵御损伤的具体机制。

大脑出现斑块，认知变化仍有差异

阿尔茨海默病是导致痴呆的重要病因。其病理过程涉及β淀粉样蛋白聚集、免疫反应变化，以及tau蛋白异常积累和传播，最终伴随神经连接及脑细胞损失。

但不同人的进程存在差异。有些老人脑内已积累较多淀粉样斑块，却长期没有明显痴呆症状。另一些高风险者，甚至没有形成大量斑块。

研究者由此追问，哪些机制减少了蛋白积累，哪些机制又帮助神经细胞在病理变化中维持功能？

tau病理与症状严重程度联系密切，但从斑块形成到认知下降的完整过程，仍有许多细节需要厘清。

同一个基因，也可能带来不同风险

APOE是晚发型阿尔茨海默病的重要遗传因素。它编码的ApoE蛋白参与脂质运输，也会影响淀粉样蛋白清除、免疫细胞活动和tau相关病理。

常见类型中，APOE4与较高风险相关，APOE2具有一定保护作用，APOE3最常见。个人风险还受到其他基因、年龄、环境和生活方式共同影响。

更受关注的是附着在这些常见类型上的罕见变异。2022年一项大型遗传研究发现，APOE3上的V236E和APOE4上的R251G，与较低的阿尔茨海默病风险相关。研究者认为，它们有望帮助识别可供药物干预的蛋白功能。研究论文

微小变化，可能影响蛋白如何传播

其中一个受到关注的变异，名为Christchurch，位于APOE3上。

研究者认为，它可能改变ApoE与某些细胞表面分子的结合，从而影响tau的传播。其他罕见变异，则可能通过改变脂质结合区域，减少蛋白聚集。

这些解释仍需要实验逐步验证。科学家通常先在人群中寻找关联，再通过细胞、动物模型和捐赠脑组织研究，判断变异是否具有保护作用、作用发生在哪个环节。

样本人群也需要更加多样。近期研究在具有美洲原住民祖源的人群中发现了W276C等新线索，相关结果目前以预印本形式公布，仍待进一步验证。

从保护性变异到治疗，还要跨过哪些步骤？

发现保护性基因之后，研究者需要确定其作用能否通过药物或其他干预方式安全重现。

一种改变可能在减少异常蛋白传播的同时，影响脂质运输、免疫活动等正常功能。因此，实验还要回答干预时机、剂量、长期安全性，以及哪些患者可能受益。

对患者和家庭而言，这些研究增加了治疗探索的方向。后续进展将取决于保护机制能否重复验证，并逐步转化为经过人体研究检验的方案。