阿尔茨海默病最广为人知的是它对记忆和思维的影响，但新的研究表明，有些症状可能会在一个令人意外的地方出现：大脑之外。

中佛罗里达大学（UCF）的科学家发现，与阿尔茨海默病相关的基因突变会干扰控制肌肉运动的神经，即使没有大脑或脊髓参与也是如此。这些发现可能有助于解释为什么一些阿尔茨海默病患者在明显的记忆问题出现很久之前，就会出现行走、平衡或协调方面的变化。

这一发现提出了一种可能性：运动困难可能提供该疾病的早期预警信号，而仅针对大脑的治疗可能会忽视身体其他部位的重要问题。

这项研究由中佛罗里达大学纳米科学技术中心教授詹姆斯·希克曼（James Hickman）和研究教授郭秀芳（Xiufang “Nadine” Guo）领导，并与医疗技术公司Hesperos的科学家合作完成。该研究由美国国立卫生研究院国家老龄化研究所资助，使用由人类细胞构建的实验室系统来研究遗传性阿尔茨海默病突变如何影响运动。研究结果发表在《阿尔茨海默病与痴呆：阿尔茨海默病协会杂志》上。

“运动缺陷可能是（阿尔茨海默病的）更早指征，”郭说。“如果我们能检测到这些变化并更早干预，这可能有助于延缓中枢神经系统症状的发作。”

为什么阿尔茨海默病症状可能在记忆丧失之前出现

阿尔茨海默病通常与渐进性记忆丧失、意识混乱和认知能力下降有关。然而，医生也观察到，一些患者在明显的认知困难出现前数年，就会出现身体症状，包括平衡、协调和步态（行走方式）的变化。

这些观察提出了一个重要问题：这类运动问题仅仅是大脑发生损伤的结果，还是阿尔茨海默病也可能直接干扰身体其他部位的神经？

为了研究这一点，中佛罗里达大学团队聚焦于家族性阿尔茨海默病。这是一种罕见的遗传性疾病形式，通常比更常见的形式更早发病（40至65岁）。

他们的实验显示，携带与家族性阿尔茨海默病相关突变的运动神经元，即使在实验系统中完全没有大脑和脊髓的情况下，也会破坏负责控制肌肉的连接。

运动神经元是专门向肌肉传递信号的神经细胞，告诉肌肉何时收缩并产生运动。新发现表明，阿尔茨海默病突变可以直接干扰这一过程，而不是仅通过大脑损伤来影响运动。

“这是首次证明周围神经系统的缺陷可以直接由这些突变引起，”希克曼说。“这意味着针对大脑的药物可能无法修复身体其他部位的问题。”

周围神经系统包括位于大脑和脊髓之外的神经。这些神经在中枢神经系统与身体其他部位之间传递信号，帮助控制运动、感觉和其他基本功能。

郭还指出，保持运动能力可能带来的益处不仅限于身体健康。规律的身体活动与更好的认知状态相关，因此保护运动功能也可能有助于支持大脑健康。

一个微型人类细胞系统如何揭示这一发现

为了研究阿尔茨海默病突变与肌肉运动之间的关系，科学家使用了一种名为“人体芯片”（human-on-a-chip）技术的创新实验室平台。

这些微型系统由希克曼联合创办的Hesperos公司开发和生产，它们在受控条件下将不同类型的人类细胞结合在一起，使研究人员能够重现特定的生物功能，并观察疾病如何干扰这些功能。

与检查孤立细胞的传统实验室实验不同，这些系统可以再现不同组织之间的重要相互作用。它们还提供了一种动物模型的替代方案，因为动物模型并不总能准确反映人类疾病的表现。

在这项研究中，团队创建了一个神经肌肉接头的微型模型。神经肌肉接头是运动神经元与肌肉细胞进行交流的连接部位。

该模型被有意设计为不包含大脑或脊髓。这是实验的关键部分，因为它使研究人员能够研究阿尔茨海默病相关变化是否可以在不依赖中枢神经系统的情况下导致运动问题。

科学家将健康肌肉细胞与由携带家族性阿尔茨海默病相关基因突变的干细胞衍生而来的运动神经元结合。干细胞是可以发育成特化类型细胞的细胞，这使它们成为在实验室研究人类疾病的宝贵工具。

随后，研究人员检查了这些发生改变的神经细胞与原本健康的肌肉组织进行交流的效率。

结果显示，与阿尔茨海默病相关的突变会干扰正常的神经到肌肉功能。这表明，至少某些与该疾病相关的运动困难可能直接起源于周围神经系统，而不是完全由大脑退化引起。

为什么受损的神经连接会影响行走和平衡

每一个随意运动都依赖于神经系统与肌肉之间的成功交流。

在神经肌肉接头处，沿运动神经元传播的电信号会触发化学通信，使肌肉收缩。这一过程使日常活动成为可能，从行走和保持姿势到举起物体和执行精确动作。

当这种连接受损时，肌肉对神经信号的反应可能变差。根据问题的严重程度和位置，这可能导致无力、协调性下降以及难以持续进行身体活动。

为了评估这些影响，研究团队测量了神经信号产生肌肉收缩的稳定性，以及肌肉在疲劳前能持续收缩多长时间。

这些测量直接评估了神经细胞和肌肉细胞协同工作的效果。它们也与医生检查运动障碍患者时使用的功能测试的某些方面相似。

“除非运动回路正常工作，否则你无法移动，”希克曼说。“当医生敲击你的膝盖检查反射时，他们测试的正是那个连接。”

通过在一个不含大脑或脊髓的系统中证明神经到肌肉交流受损，该研究提供了证据，表明与家族性阿尔茨海默病相关的突变可以产生超出中枢神经系统的影响。

然而，这些实验并不能确定这些变化在患者中一定发生在记忆丧失之前。还需要进一步研究，以确定实验室发现与人类阿尔茨海默病进展的吻合程度，尤其是对更常见形式该病的患者而言。

这一发现能否带来更早的阿尔茨海默病检测？

这些发现为阿尔茨海默病研究提示了一个可能重要的新方向：在研究该疾病时，不应只关注记忆和其他认知症状。

如果未来研究证实，在某些患者中运动功能变化可以在早期被检测到，那么行走、协调或神经到肌肉活动的测试最终可能有助于在更明显的神经系统症状出现之前识别疾病相关变化。

这些结果也对治疗提出了问题。许多阿尔茨海默病疗法旨在处理大脑中发生的过程，但针对中枢神经系统的药物未必能纠正影响周围神经和肌肉的异常。

理解这些独立的影响，可能有助于研究人员探索在保护认知健康的同时也保护身体功能的治疗方法。

人体芯片技术可能改变疾病研究

除了对阿尔茨海默病的意义外，研究人员还认为，使用人体芯片系统来研究其他疾病并评估可能的治疗方法具有相当大的潜力。

由于这些平台包含人类细胞并能再现可测量的生物活动，它们可以帮助科学家观察疾病相关变化，而且这些条件比一些传统实验模型更接近人类生理。

这种方法在药物研发中可能特别有用，因为研究人员不仅需要了解潜在治疗如何影响单个细胞，还需要了解它如何影响不同组织之间的相互作用。

此类系统还可以揭示在动物实验中可能难以检测到的生物效应，从而可能帮助研究人员在开发早期识别有前景的疗法并认识到局限性。

对希克曼来说，这一进展代表了三十年工作的成果，他致力于通过更真实的实验室模型来理解疾病。

“这些系统让我们能够以更接近人体实际发生情况的方式研究疾病，而这正是我们开发更好治疗方法所需要的，”他说。

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