每经记者：陈星    每经编辑：李雨冰

当地时间11月9日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布药物安全通告，要求所有GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂类药物的上市申请持有者，在药品说明书“警告与注意事项”部分增加此类药物可能增加患NAION（非动脉炎性前部缺血性视神经病变）风险的信息。司美格鲁肽、替尔泊肽、利拉鲁肽、度拉糖肽等已上市产品，以及2026年新获批的口服小分子药物orforglipron均在列。

NAION可导致单眼突发、无痛性视力下降，部分患者留下永久性视野缺损。但资本市场的反应出乎寻常：美股数据显示，通告发布当日，诺和诺德上涨2.65%，收于41.38美元；礼来上涨4.28%，收于1411.95美元。11月10日，礼来续涨1.44%，诺和诺德回落1.64%。一位医药行业分析师解读认为，NAION的风险并非首次被发现和提及，市场此前已有所认知；此次修订停留在“警告与注意事项”层面，既非黑框警告，也不限制处方和适应证，对GLP-1的实际销售影响有限。

FDA要求GLP-1药物新增视力影响风险提示

NAION由视神经前部血流减少引起，目前尚无经高质量研究证实能有效改善视力的疗法。2024年，《美国医学会眼科杂志》发表的一项观察性研究把这种病与司美格鲁肽联系起来；此后，欧洲、英国、澳大利亚的监管机构相继启动评估。2025年6月，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）得出结论：NAION属于司美格鲁肽“非常罕见”的不良反应，最多影响约万分之一的使用者。

FDA此次披露的数据更具体。通告称，其汇总了126项随机对照临床试验、约13.4万名受试者，识别出15例可能的NAION事件，其中用药组10例、对照组5例；折算后，用药组发生率为每10万人年6.4例，对照组为每10万人年3.8例。Sentinel真实世界数据库的回顾性队列则给出另一个结果：与DPP-4抑制剂相比，GLP-1使用者的风险有所升高；与SGLT-2抑制剂相比，差异没有统计学意义。

通告同时给出临床处理建议：出现突发无痛性视力下降、视野缺损或单眼视力异常，应立即联系医生；怀疑NAION，应尽快转诊眼科；确诊后应考虑停药，除非继续用药的获益明显超过风险。

但反面的证据同样存在。2026年4月，《英国眼科杂志》对司美格鲁肽与利拉鲁肽的随机安慰剂对照试验做汇总分析，没有观察到治疗组NAION发生率升高。

对此，诺和诺德一位发言人表示：“诺和诺德仍认为现有数据未能确立因果关系，我们对GLP-1药物的获益—风险特征保持信心。”

礼来方面回应《每日经济新闻》记者称：“礼来始终将患者安全放在首位。FDA此次发布的关于药品安全的通知面向所有具有GLP-1受体激动剂活性的药物，并未涉及礼来药物的特定发现。我们正在严谨评估相关内容，并将尽快回复FDA。我们会一如既往地与监管机构保持密切沟通，持续审视现有全部数据，包括眼部不良事件相关数据。患者用药期间如有任何不适，应及时咨询医生或医疗卫生专业人士。”

两家都没有否认风险可能存在。但相关诉讼已经出现。据多家媒体报道，已有数十名患者就NAION起诉诺和诺德，案件仍在推进。

FDA如何判定是否修订说明书

美国法规对“警告与注意事项”的要求，写在21 CFR 201.57(c)(6)。这一节要求描述有临床意义的不良反应，包括可能致命的、即使罕见也属严重的，以及可通过合理用药预防或减轻的反应。条文同时规定，只要出现合理证据提示药物与某一临床显著风险存在因果关联，说明书就应修订，“因果关系不必已经确凿建立”。

换句话说，门槛是“合理证据”，不是“先证明因果”。这意味着，即便企业称“没有建立因果关系”，监管仍可以要求修改标签。

FDA启动修订，通常从“新安全信息”（new safety information）开始，即药品获批后出现的、关于严重风险或非预期严重风险的数据。来源包括随机对照试验、荟萃分析、观察性研究、FAERS自发报告、Sentinel等主动监测系统，以及欧盟、英国、澳大利亚监管机构的评估结论。

在NAION这次评估中，FDA把126项RCT的汇总与Sentinel的回顾队列并用：前者看受控条件下的发生率，后者看真实处方人群里的相对风险。评估时看的是关联强度、数据一致性、暴露—反应关系、生物学合理性，以及能否排除其他解释，而非单独一项研究的显著性。

Sentinel是FDA在2008年启动的主动监测系统，覆盖大量医保与电子病历数据，能在上市后追踪罕见结局。FAERS则依赖自愿上报，漏报和重复报告都存在，通常只能提示信号，不能单独证明因果。

这意味着，FDA不必等一项研究被重复、被写进指南，只要“合理证据”出现，就可以启动修订。反过来，当后续人群证据否定某一信号时，已经写进标签的内容也不一定立即撤下，黑框警告的存废还受动物毒性和法律标准约束。

《每日经济新闻》记者注意到，同一节还规定，“警告与注意事项”应涵盖“预期见于该药理类别的”潜在风险。这是类级标签的依据。因此，NAION的证据主要集中在司美格鲁肽，但FDA仍把替尔泊肽、利拉鲁肽、艾塞那肽等一并纳入。

监管机构多次要求修改GLP-1药物说明书

NAION并非孤例。GLP-1药物的说明书，近年已多次因安全性问题被修改。

胰腺炎方面，2025年FDA将司美格鲁肽说明书5.2节的表述改写为“包括致死性与非致死性出血性或坏死性胰腺炎”，并要求怀疑即停药。2026年1月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）对全部GLP-1及GIP/GLP-1双靶点药物更新产品信息，提示坏死性胰腺炎和致死病例，同时规定：疑似胰腺炎应立即停药，确诊后不应再次使用。此后，Ozempic的上市后不良反应栏又补入“坏死性胰腺炎，部分导致死亡”。

胃肠道风险方面，2025年FDA在标签中新增“重度胃瘫患者不推荐使用”，并增列肠梗阻、严重便秘（含粪嵌塞）等内容；利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽等产品也陆续完成同类修订。

围手术期的肺误吸风险于2024年11月被写入GLP-1类药物标签，但相关表述并不统一：美国麻醉医师协会曾在2023年要求停药一周，2024年10月又改为“多数患者可继续用药”；围手术期评估与质量改进学会2025年的共识则建议，无显著胃肠道症状者术前禁固体24小时，只进清流质。

标签上的其他改动还包括容量不足导致的急性肾损伤，部分病例需要血液透析；胆囊与胆道疾病的警示更早，脱发也已被列入上市后不良反应。妊娠的处理最保守：动物实验有胚胎致死与结构异常，人类队列未显示主要畸形增加，标签仍要求计划妊娠前至少停药两个月。替尔泊肽与口服避孕药的相互作用，2025年12月被TGA（澳大利亚治疗用品管理局）要求写入产品信息：起始与加量期不能排除避孕效力下降。

不是所有风险都走到了这一步。例如，对肌少症风险的判断。多项试验与综述显示，瘦体重流失可占减重总量的15%至40%；一项针对老年2型糖尿病患者的24个月回顾队列发现，用药者肌力与步速下降更明显，剂量越高越突出——但说明书未被要求提及。

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