梅斯医学MedSci 2026-11-12 11:08:47
肾性贫血长期治疗，对安全性提出更高要求
肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）患者常见的并发症，对于需要长期接受血液透析治疗的患者而言，贫血管理不仅需要纠正血红蛋白（Hb）水平，还需要在持续治疗中尽可能维持Hb稳定。促红细胞生成刺激剂（ESAs）是国内外指南推荐的重要治疗方式1-2，在维持Hb水平和支持长期维持治疗方面具有充分依据。但长期应用中仍需要关注Hb升高过快、波动过大或目标值过高等，这些问题与高血压不良事件的发生有关3。因此，肾性贫血治疗不仅要重视疗效，也应关注长期用药安全性。
对于需要反复使用的重组蛋白药物，药物分子结构及理化性质是影响其安全性的重要因素。蛋白质结构是否稳定、是否容易发生聚集，以及是否容易被免疫系统识别，均与潜在免疫原性风险密切相关4-5。通过分子设计改善药物稳定性、减少潜在免疫风险，因而成为蛋白药物研发的重要方向。
糖基化修饰增强蛋白质稳定性，守护长期免疫安全
免疫原性是治疗性重组蛋白药物安全性评价的重要内容。蛋白质具有复杂的空间结构，在生产、储存及使用过程中可能发生构象变化或聚集；当蛋白质聚集后，部分结构表位可能发生改变或暴露，增加被免疫系统识别的机会4。在EPO类药物治疗中，药物诱发的免疫反应可能导致抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）18。对于需要长期治疗的患者，提高蛋白稳定性、减少聚集，有助于降低潜在免疫原性风险，并有望降低此类PRCA的发生风险18-19。
糖基化修饰为改善蛋白药物稳定性提供了重要技术路径。糖链连接于蛋白质表面，可影响蛋白质折叠、溶解度、半衰期、抗原性及生物学活性等多种特征6-9。适当增加糖链修饰，有助于维持蛋白质空间构象，减少聚集，并通过对蛋白表面形成一定程度的覆盖，降低部分结构被免疫系统识别的可能性。由此，糖基化不仅关系到药物在体内的代谢过程，也为蛋白药物安全性优化提供了分子基础。
基于天然EPO序列的高糖基化设计，从分子源头优化安全性
天然促红细胞生成素（EPO）的糖链结构与分子稳定性、体内代谢和生物学功能密切相关。高糖基化重组EPO在天然EPO序列基础上增加N-糖基化位点，使蛋白表面连接更多糖链，从而提高唾液酸含量、增强蛋白构象稳定性，并延长体内半衰期8-9。此外，更多糖链覆盖在减少蛋白聚集、遮蔽部分潜在抗原表位方面的作用，为降低免疫系统识别风险提供了分子基础10-11。也就是说，高糖基化设计在改善药代动力学特征的同时，将潜在免疫原性的控制前移至分子研发阶段，为长期使用的重组EPO药物提供安全性优化的技术基础。
罗赛促红素α注射液采用这一高糖基化设计思路，在天然EPO序列基础上增加3个N-糖基化位点，通过糖链修饰兼顾长效化、分子稳定性与潜在免疫原性控制8,10-11。对于长期维持治疗所需的重组蛋白药物，这种从分子源头开展优化的方式具有重要意义。
高糖基化罗赛促红素α延长给药间隔，支持每两周一次给药
短效EPO具有丰富的临床应用经验，但由于半衰期较短，通常需要每周给药1～3次。罗赛促红素α则通过增加糖基化位点延长体内停留时间，静脉半衰期可达128小时，支持两周一次给药12-15。这种改构不仅减少了给药次数，也使长效化与蛋白质结构稳定性的改善相结合。值得注意的是，给药频次也是蛋白药物免疫原性评估需要考虑的因素。频繁给药可能通过初次免疫及后续加强效应，增加免疫原性风险；长效制剂通过延长给药间隔、减少重复给药次数，有望减少频繁给药可能产生的免疫加强刺激16。
表1 短效EPO与高糖基化长效EPO的主要特征对比12-15
从分子设计走向临床应用，安全性仍需要临床研究加以验证。罗赛促红素α注射液Ⅲ期临床研究采用多中心、随机、开放、阳性药平行对照设计，纳入接受血液透析的慢性肾衰竭贫血患者，比较其与短效EPO在维持治疗中的疗效和安全性17。
研究结果显示，罗赛促红素α注射液组不良事件发生率为22.4%，与短效EPO对照组的不良事件发生情况相近，常见药物不良反应类型及严重程度基本一致。在免疫原性评价方面，Ⅲ期研究中受试者抗-罗赛促红素α注射液抗体为阴性，免疫原性极低16。这些结果为高糖基化长效EPO的临床安全性提供了证据，也与其通过分子结构优化降低潜在免疫风险的设计方向相呼应。
结 语
肾性贫血需要长期治疗，药物选择既要关注Hb控制，也要兼顾用药安全与治疗负担。高糖基化设计在延长药物作用时间的同时，通过改善蛋白稳定性、减少聚集及遮蔽部分潜在抗原表位，为控制潜在免疫原性风险提供了分子基础10-11。基于这一设计，罗赛促红素α注射液可每两周给药一次，减少长期治疗中反复给药的负担12-15；Ⅲ期研究显示，其总体安全性与短效EPO相近，免疫原性极低17，为血液透析患者提供了兼顾给药便利性与用药安全的长期治疗选择。
专家简介
许辉 教授
湘雅医院肾脏内科主任，博士生导师
加拿大 McMaster大学医学博士后
中国医师协会肾脏内科分会委员
中国老年医学会肾脏病分会副会长
湖南省医师协会肾脏病分会会长
湖南省医学会肾脏病分会副主任委员
湖南省血液净化委员会副主任委员
中国医师协会循证医学学组委员
中华预防医学会肾脏病分会委员
参考文献：（上下滑动查看更多）
1. 中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组.中国肾性贫血诊治临床实践指南[J].中华医学杂志,2021,101(20):1463-1502.
2. KDIGO Anemia Work Group. Kidney International. 2026; 109
3. Son, M., Park, J., Park, K. et al. Association between hemoglobin variability and incidence of hypertension over 40 years: a Korean national cohort study. Sci Rep 10, 12061 (2020).
4. Ratanji KD, et al. J Immunotoxicol. 2014;11(2):99-109
5. Rocamora F, et al. Biotechnol Adv. 2023;67:108206
6. 武金霞,等.糖蛋白的结构、功能及分析方法[J].生物技术通报 2004; 1: 31-34.
7. 刘爱春,韦洮.长效红细胞生成素的研究和应用进展[J].中国血液净化,2023,22(03):161-163.
8. 金一,余传信.蛋白质及多肽类药物长效化研究进展[J].中国血吸虫病防治杂志,2012,24(05):594-597.
9. 孙红,杨小明.糖基化反应对白果蛋白免疫原性及结构的影响[J].食品工业科技,2019,40(15):14-19.
10. LEADER B et al. Protein therapeutics: A summary and pharmacological classification[J].Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7(1): 21-39.
11. 李庆斯等.蛋白药降免疫原性改造策略[J].石油化工, 2024,53(8): 1196-1205.
12. https://www.3sbio.com/news/details.aspx?id=269.
13. 中国非公立医院协会肾病透析专业委员会共识专家组. 长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识（2024年版）.中华肾脏病杂志,2024,40(02):146-157.
14. 沈阳三生制药有限责任公司. 罗赛促红素α注射液说明书[Z]. 2026.
15. 廖飞龙,杨仲璠,刘煜,等. 促红细胞生成素的研究进展[J]. 中国新药杂志,2016,25(1):64-70.
16. GRUDZINSKA-GOEBEL J, BENSTEIN K, BLOEM K, et al. Immunogenicity risk assessment for tailored mitigation and monitoring of biotherapeutics during development: recommendations from the European Immunogenicity Platform[J]. Frontiers in Immunology, 2025, 16: 1581153.
17. 三生制药临床试验数据
18. BENNETT C L, NEBEKER J R, LYONS E A, et al. Long-term outcome of individuals with pure red cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant epoetin: a follow-up report from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project[J]. Blood, 2005, 106(10): 3343-3347.
19. BENNETT C L, LUMINARI S, NISSENSON A R, et al. Pure red-cell aplasia and epoetin therapy[J]. The New England Journal of Medicine, 2004, 351(14): 1403-1408.
免责声明：本文仅作最新前沿信息交流之目的，仅供医疗卫生行业专业人士阅读参考，文中所有观点不代表梅斯医学立场，亦不代表梅斯医学支持或反对文中观点。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊！
【版权声明】本文内容来源于梅斯医学MedSci，版权归原作者及原媒体所有。本站仅作信息分享，不构成任何商业用途；如涉版权问题，请联系本站删除。
发布时间：2026-11-12 07:51:27
(第1/1页/共19083字/5阅)