转化医学网 2026-11-13 00:30:31
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近日，北京生命科学研究所张泽/王晓东团队在国际顶尖学术期刊《Cell》发表一项重磅研究：首次鉴定出一种此前未被认知的调控性细胞死亡形式——由内质网驻留酶TECR棕榈酰化驱动的坏死性细胞死亡程序，并将其命名为TPNCD。这一发现不仅揭示了急性肝损伤的全新分子机制，更为临床治疗提供了极具潜力的药物靶点。
图形摘要
急性肝损伤：亟待破解的临床难题
由药物毒性或免疫激活引起的急性肝损伤是临床上常见的危重病症，其发病机制复杂，目前有效治疗手段极为有限。对乙酰氨基酚过量是导致急性肝衰竭的主要原因之一，而免疫性肝损伤同样威胁着患者生命。长期以来，科学家们一直在寻找驱动肝细胞死亡的精确分子开关。
TPNCD：一种全新的细胞死亡通路
研究团队发现，当内质网上的TECR蛋白发生多位点棕榈酰化修饰后，会激活PERK依赖的内质网应激信号通路，最终触发细胞坏死。这一过程被定义为“TECR依赖性、棕榈酰化诱导、内质网应激介导的坏死性细胞死亡程序”，简称TPNCD。进一步研究表明，TECR的棕榈酰化由两种棕榈酰基转移酶ZDHHC5和ZDHHC2协同催化，而去棕榈酰化酶ABHD10则能动态逆转这一修饰过程。这意味着细胞内存在一个精密的调控网络，决定TECR是否启动死亡程序。
动物实验验证：干预TPNCD可显著保护肝脏
在对乙酰氨基酚和刀豆蛋白A诱导的肝损伤小鼠模型中，TPNCD均被证实参与了肝损伤的发生发展。令人振奋的是，通过肝细胞特异性敲除TECR基因，或使用药物抑制棕榈酰化过程及内质网应激信号，都能显著减轻肝损伤程度，保护肝功能。这一结果表明，TPNCD不仅是急性肝损伤的关键驱动因素，更是一个极具前景的治疗干预靶点。
研究意义与未来展望
该研究确立TPNCD是一种独特的、坏死性的细胞死亡通路，它构成了急性肝损伤的重要病理基础。更重要的是，这项工作揭示了多个可用于肝保护的潜在治疗切入点。针对ZDHHC5/ZDHHC2或PERK的小分子抑制剂，可能成为治疗急性肝损伤的新型候选药物。这项研究不仅深化了对调控性细胞死亡的认识，也为理解多种肝脏疾病的发病机制提供了新视角。
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)01255-9
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发布时间：2026-11-11 16:59:41
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