抗 PD-1 免疫治疗，可使部分错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）的结直肠癌（CRC）患者获益，但占患者大多数的错配修复功能正常/微卫星稳定（pMMR/MSS）的结直肠癌患者，总体治疗响应率较差。

2026年11月13日，深圳湾实验室张雷研究员团队（张宇、聂虎、戴子暄、赵丽瑛、万毅虹为论文共同第一作者）在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Differentiation of stem-like CD4⁺ T cells modulates early effector responses in colorectal cancer 的研究论文。

该研究表明，免疫治疗响应的 dMMR/MSI-H 结直肠癌肿瘤具有特定的空间微环境，其中含有 T_H1 样细胞、免疫刺激型巨噬细胞和 CD8⁺ T 细胞。在结直肠癌模型中，抗 PD-1 单药治疗启动了类似的肿瘤内 T_H1 轨迹，但并未抑制肿瘤生长，而将抗 OX40 与抗 PD-1 联合使用，可显著扩增由干细胞样前体产生的外周 Il7r⁺ 早期效应 CD4⁺ T 细胞，联合治疗增强了这些细胞的迁移及其向瘤内 T_H1 样细胞分化，从而增强局部和全身 CD8⁺ 效应 T 细胞响应以及巨噬细胞重塑。这些发现提示，靶向外周 CD4⁺ T 细胞免疫，可能增强癌症免疫治疗。

dMMR/MSI-H 结直肠癌患者对于抗 PD-1 免疫治疗的响应，优于 pMMR/MSS 结直肠癌患者。这种临床差异伴随着肿瘤免疫微环境的显著差异。尽管针对 pMMR CRC 的治疗努力主要集中在调控肿瘤微环境中的免疫抑制细胞或通路，但区分 dMMR 肿瘤与 pMMR 肿瘤的治疗响应相关的免疫结构，仍未被完全阐明。

通过直接比较未经治疗的 dMMR 和 pMMR CRC，并分析患者接受抗 PD-1 免疫治疗后的 dMMR 肿瘤，研究团队分析了与抗 PD-1 响应相关的免疫结构，以及在 pMMR 肿瘤中可能通过治疗诱导的特征。研究团队考察了 dMMR CRC 患者中治疗响应相关的免疫结构，并分析了治疗性扩增外周 CD4⁺ T 细胞并引导其分化轨迹，是否能够重现这种免疫结构的关键特征，并改善 pMMR 结直肠癌小鼠模型的免疫治疗反应。

研究团队通过成像质谱流式技术表征了结直肠癌患者（dMMR/MSI-H 与 pMMR/MSS）的空间免疫结构。dMMR/MSI-H 肿瘤富集了 T_H1 样细胞生态位，包括 LAMP3⁺ 树突状细胞免疫三联体，以及一种特殊的细胞邻域——T_H1 样细胞与 CXCL9⁺ 巨噬细胞共定位，并邻近 TCF-1⁺ CD8⁺ T 细胞，这一特征与 PD-1 阻断治疗应答相关。相比之下，MSS/pMMR 肿瘤则以调节性 T 细胞（Treg）相关的抑制性相互作用为主。

为追踪 T_H1 样细胞的外周起源，研究团队对接受抗 PD-1 治疗的 dMMR/MSI-H CRC 患者进行了单细胞和克隆分析，鉴定出干细胞样 CD4⁺ T 细胞亚群，该亚群在治疗后分化为瘤内 T_H1 样细胞。在 pMMR CRC 模型中，抗 PD-1 单药治疗后观察到类似的分化轨迹，但仅凭该轨迹不足以控制肿瘤生长。相反，将抗 OX40 激动剂与 PD-1 阻断联合使用，显著抑制了肿瘤生长并延长生存期。从机制上来说，该联合疗法驱动了一条不同的 CD4⁺ T 细胞分化轨迹：肿瘤引流淋巴结中的干细胞样 CD4⁺ T 细胞分化为外周 Il7r⁺ 早期效应 CD4⁺ T 细胞，这些细胞具有更强的迁移能力及向瘤内 T_H1 样细胞转化的潜力。外周 CD4⁺ T 细胞分化增强伴随着炎性 Cxcl9⁺Nos2⁺ 单核-巨噬细胞的诱导及 CD8⁺ 效应 T 细胞的早期扩增。多项体内扰动实验进一步证实，抗 OX40 联合抗 PD-1 疗法的治疗获益依赖于肿瘤引流淋巴结中外周 T 细胞的运输，以及干扰素-γ 驱动的 CD8⁺ 效应应答和炎性单核-巨噬细胞重塑。

总的来说，该研究鉴定出一种在 dMMR/MSI-H 结直肠癌患者中富集的，与抗 PD-1 治疗应答相关的 T_H1-like CD4⁺ T 细胞空间生态位，并证明在 pMMR 结直肠癌模型中，联合抗 OX40 和抗 PD-1 治疗可重现该生态位的关键特征。其治疗获益由外周 CD4⁺ T 细胞分化的增强所驱动，并伴随协调的 CD8⁺ 效应反应和炎症性髓系重塑。这些研究结果表明，外周 CD4⁺ T 细胞扩增可通过重塑免疫抑制性微环境，增强 MSS/pMMR 结直肠癌的免疫治疗应答。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady7788