CLDN18.2在食管与胃腺癌中的空间异质性：从活检策略到转移灶评估的临床启示
医学界 2026-11-02 11:01:51
大样本真实世界研究提示，CLDN18.2存在空间异质性，原发灶与转移灶表达可不一致，增加活检针数有助于降低漏诊。食管腺癌（EAC）和胃腺癌（GAC）是侵袭性较强的消化道恶性肿瘤，晚期患者预后较差，中位生存期往往仅有数月。尽管免疫检查点抑制剂和HER2靶向治疗在特定生物标志物阳性患者中取得了进展，但铂类化疗仍是晚期一线治疗的基础，临床仍需新的治疗靶点。紧密连接蛋白Claudin 18.2（CLDN18.2）因其在恶性上皮肿瘤中异常表达，而在正常组织中表达受限，成为具有潜力的治疗靶点。针对CLDN18.2的单克隆抗体已在多项III期研究中显示出生存获益。目前，免疫组化（IHC）检测CLDN18.2表达，以至少75%的肿瘤细胞呈现中等或强膜染色作为阳性标准，是筛选潜在获益人群的重要伴随诊断依据。然而，食管和胃腺癌在组织学和分子层面存在明显异质性，真实世界中CLDN18.2的表达分布、肿瘤内异质性、原发灶与转移灶的一致性，以及内镜活检取样误差等问题仍缺乏系统研究。一项开展的大样本上消化道腺癌队列研究，纳入1,283患者，旨在评估CLDN18.2的表达特征，明确准确判断该靶点状态所需的活检数量，并探讨其在临床诊疗中的实际意义。该研究围绕三个核心问题展开：CLDN18.2在真实世界中的表达率及临床病理关联；内镜活检能否代表整体肿瘤状态以及需要多少针活检；原发灶与淋巴结转移灶之间是否存在表达差异。这些问题的解答，对于优化CLDN18.2的临床检测路径、减少漏诊及指导靶向治疗具有重要价值。本研究纳入822例EAC和461例GAC患者，采用SPOTLIGHT研究中的抗体克隆（43-14A）进行IHC检测。结果显示，EAC中CLDN18.2阳性率为24.8%（204/822），GAC为28.6%（132/461）。亚组分析显示，无论是否接受新辅助化疗，阳性率未观察到显著差异（EAC：26.0% vs 24.7%；GAC：29.2% vs 27.5%），提示新辅助治疗可能未显著改变CLDN18.2的表达状态。这一观察具有潜在临床意义：对于接受过新辅助治疗的患者，其治疗前活检样本所反映的CLDN18.2状态可能仍具有参考价值，但该推断仍需前瞻性验证。在临床病理特征方面，EAC中CLDN18.2表达与年龄、性别、pT、pN、脉管侵犯、神经侵犯及远处转移未观察到显著相关（p>0.05）。在GAC中，CLDN18.2阳性提示更少的深层侵袭（pT2及以上，p=0.008）和更低的淋巴结转移率（pN+，p=0.02）；经Bonferroni校正后，这种趋势依然存在（pT2+，p=0.06；pN+，p=0.07）。这一关联的方向性值得关注：CLDN18.2阳性肿瘤似乎呈现相对惰性的生物学行为，但鉴于校正后p值仅接近显著性阈值，该关联应被视为提示性而非确定性。分子亚型分析显示，EBV相关型GAC中CLDN18.2阳性率高于其他亚型（14/24，58.0%，p=0.01），而基因组稳定型（GS）为22.4%（11/49），染色体不稳定型（CIN）为27.0%（91/337），微卫星不稳定型（MSI）为30%（12/40）。但EBV相关型样本量仅24例，58.0%的阳性率虽具提示意义，仍需更大样本和机制研究验证，不宜据此直接改变检测优先级。生存分析表明，无论是在总体队列还是治疗亚组中，CLDN18.2阳性与阴性患者的总体生存期（OS）未观察到显著差异。此外，在66例全切片评估中，CLDN18.2阳性肿瘤中44%（8/18）的PD-L1 CPS≥1，27%（5/18）的CPS≥5。具体分层显示，PD-L1 CPS 1—4有3例，CPS 5—10有5例，CPS>10有0例。研究指出，在这一患者群体中，肿瘤科医生需与患者共同决定是使用抗CLDN18.2治疗还是已获批的PD-1抑制剂。这一共存现象提示，部分CLDN18.2阳性患者可能同时符合免疫治疗条件，但两种治疗路径的优先级和序贯策略仍需进一步研究。这也提示CLDN18.2检测不应孤立解读，而应结合HER2、PD-L1及临床分期进行多标志物整合决策。由于晚期不可手术患者主要依赖内镜活检获取病理，本研究通过全切片扫描和数字虚拟活检技术，模拟真实内镜取样。具体方法为：对64例HER2/neu阴性原发肿瘤（40例GAC、24例EAC）全切片进行400倍扫描，由经验丰富的病理医师用QuPath标注内镜可及的表浅肿瘤区域（肿瘤表面至黏膜下层上1/3），再用Python 3.9算法随机生成虚拟活检；算法设置正则化参数，使随机活检之间距离不低于理想均匀分布距离的50%，以避免取样过度集中；虚拟活检尺寸为1.8 mm，对应真实内镜活检钳尺寸。研究最多模拟8针内镜样活检，并以全切片CLDN18.2状态为金标准。若≥75%的活检针为阳性（如3/4、5/6、6/8），则判定肿瘤为阳性。在64例全切片分析中，17例（26.6%）为CLDN18.2阳性。若仅取1针活检，其诊断敏感性为58.8%，特异性为97.9%。这意味着单针活检虽然“阳性结果较可靠”，但“阴性结果很不可靠”：约四成阳性患者可能被漏诊。随着虚拟活检针数增加，敏感性逐步提升：4针为70.6%，6针和8针均为76.5%，同时特异性保持在95.7%。假阴性率从1针的10.9%降至6针或8针的6.2%；假阳性率从1.6%升至3.1%。6针和8针活检的阳性似然比（LR+）为17.8，阴性似然比（LR-）为0.25。从数据看，6针可能是敏感性提升的“性价比拐点”：6针与8针敏感性相同，均未完全消除漏诊；LR+为17.8提示6—8针中多数阳性时阳性后概率较高，但LR-为0.25提示阴性结果仍不能完全排除CLDN18.2阳性。因此，活检针数不是越多越好，而是需要在取样代表性、内镜操作风险和病理可评估组织量之间平衡。该研究指出，既往研究表明HER2/neu和PD-L1的准确评估分别至少需要5针和4针肿瘤活检组织。相比之下，CLDN18.2因其更高的空间异质性，需要6至8针活检才能将漏诊率降至较低水平。这一数据提示，临床上6针以上的肿瘤组织活检有助于降低漏诊率，但即使6至8针活检，仍有约四分之一的阳性肿瘤可能被误判为阴性。这一残余漏诊率反映了肿瘤内异质性的客观存在，也提示在条件允许时，应结合影像学引导、深层取材或可及转移灶活检进一步优化取样策略。进一步的空间异质性分析（4针浅表/外周区 vs 4针中央/深层浸润区）显示，83.6%（56/67）的肿瘤表达一致，但中央/深层区活检的阳性检出率（12/67，17.9%）高于浅表区（9/67，13.4%）。阳性一致率为41.7%，阴性一致率为92.7%。这一不对称性具有重要临床含义：浅表活检的阳性结果相对可靠，而浅表活检的阴性结果可能并不代表肿瘤整体为阴性；由于内镜活检通常只能到达肿瘤表面，深层/中央阳性克隆可能被系统性漏取。因此，内镜医师在安全可行时应尽量多点、深取，并覆盖肿瘤不同区域；病理报告也应记录活检针数、阳性比例及取材部位，以帮助临床判断代表性。需要强调的是，该研究使用的是数字虚拟活检而非真实内镜活检，且为回顾性单中心设计，结论仍需前瞻性真实活检研究验证。图1 CLDN18.2在全组织切片和数字活检中的表达本研究对比了65例患者的原发灶与配对淋巴结转移灶的CLDN18.2表达。结果显示，81.5%（53/65）的病例原发灶与转移灶表达一致，但仍有18.5%（12例）存在不一致。其中，原发灶阳性率为13.8%（9/65），转移灶阳性率为16.9%（11/65）。阳性一致率为36.4%，阴性一致率为90.7%。这表明总体一致率较高主要是由“双阴性”病例贡献的；在阳性病例中，原发灶与转移灶的一致性并不理想。淋巴结转移灶中CLDN18.2阳性而原发灶阴性的情况并不罕见，反之亦然，这可能与肿瘤克隆演化、转移灶微环境选择压力及取样误差有关。因此，若仅依赖原发灶活检，可能导致部分患者错失靶向治疗机会；若仅凭原发灶阳性而忽略转移灶阴性，也可能高估靶向药物对转移灶的疗效。在条件允许时，应对原发灶和可及转移灶同时评估；尤其在结果不一致时，重新活检和复核CLDN18.2表达尤为重要。这一建议对临床实践具有直接指导意义：在制定抗CLDN18.2治疗决策时，应充分考虑转移灶的生物学特征，而非仅依据原发灶检测结果。原文还引用GATSBY研究的失败经验，强调异质性分布的靶点若不能通过精准活检策略准确评估，将直接影响ADC等靶向药物的疗效。因此，CLDN18.2检测必须基于充分代表肿瘤状态的活检材料。本研究基于大样本真实世界数据，系统揭示了CLDN18.2在食管和胃腺癌中的异质性。其核心信息在于：单点活检容易造成假阴性（单针敏感性58.8%），临床上6—8针肿瘤组织活检有助于将漏诊率降至较低水平；原发灶与淋巴结转移灶存在18.5%的表达不一致，提示在多病灶或转移性病例中应进行多区域评估。在GAC中，CLDN18.2阳性与EBV相关亚型及较少的侵袭性生物学行为相关，但与总体生存期无关。更深入看，这项研究提示CLDN18.2的临床检测问题不只是“阳性阈值”问题，而是“采样代表性”问题。第一，CLDN18.2的空间异质性叠加75%阳性阈值，会放大取样误差：只要未取到足够的阳性肿瘤细胞簇，就可能把一个本应阳性的肿瘤判为阴性。第二，单针活检“阳性可靠、阴性不可靠”的非对称性，要求临床对阴性结果进行风险分层：若内镜表现高度怀疑、活检组织量不足、取材偏浅或仅取到少量肿瘤组织，应警惕假阴性。第三，活检策略应从“固定针数”转向“固定针数+位置质量+病理记录”：在指南推荐的8—10针内镜活检中，尽量保证至少6针为可评估肿瘤组织，并覆盖肿瘤不同区域；对浅表多点活检仍阴性但临床高度怀疑者，可在安全可行前提下考虑深取、重复活检或检测可及转移灶。第四，原发灶与转移灶不一致提示CLDN18.2状态具有克隆演化特征，治疗决策不应仅依据单一部位；对可及转移灶进行穿刺或再评估，可能改善患者分层。第五，CLDN18.2阳性且PD-L1 CPS≥5的患者存在抗CLDN18.2治疗与PD-1抑制剂的选择问题，未来需前瞻性研究明确序贯或联合策略。当然，该研究为回顾性、单中心、可手术患者队列，数字活检不能完全等同于真实内镜活检，结论外推至晚期不可手术人群需谨慎。未来应探索标准化活检方案、统一病理报告要素（针数、阳性比例、取材部位）、结合转移灶活检及重复活检的前瞻性路径，以降低空间异质性带来的假阴性，避免患者因取样误差错失靶向治疗机会。 【版权声明】本文内容来源于医学界，版权归原作者及原媒体所有。本站仅作信息分享，不构成任何商业用途；如涉版权问题，请联系本站删除。
发布时间：2026-11-01 17:58:21
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