“表观遗传时钟之父”Steve Horvath：在DNA的变化中测量衰老丨2026未

一份血液样本能够透露多少关于年龄的信息？除了血细胞数量、血糖和胆固醇，DNA上细小的化学修饰，也会随着生命进程发生变化。将其中一些位置的变化组合起来，研究者可以估计样本提供者的年龄，进一步考察这种估计与疾病、死亡风险之间的关系。

Steve Horvath（史蒂夫·霍瓦特）让这条研究路径获得了广泛使用的工具。2013年，他发表了一套基于353个DNA甲基化位点的年龄预测模型。同一套算法可以用于多种人体组织，使研究者得以在不同器官和细胞之间，比较与年龄有关的分子变化。这项成果后来被称为Horvath时钟。

此后，Horvath与合作者不断调整测量的目标：从估计一个人经历了多少年，转向预测健康风险，再将研究扩展到寿命差异悬殊的哺乳动物。随着这些工具进入越来越多的实验，他也必须面对更深入的问题：一种能够准确预测年龄的分子信号，究竟解释了多少衰老本身？

Steve Horvath，加州大学洛杉矶分校人类遗传学与生物统计学教授

用数学寻找生命变化中的共同模式

Horvath的学术道路起步于数学。他在德国成长，1995年获得美国北卡罗来纳大学教堂山分校数学博士学位，随后转向生物统计学，于2000年获得哈佛大学科学博士学位，同年加入加州大学洛杉矶分校。

这段训练使他熟悉两类工作：用数学建立可以推演的关系，以及在复杂、带有噪声的生物数据中检验这些关系。生命科学实验往往同时测量成千上万个变量，研究者需要判断，哪些变化能够重复出现，哪些关联只是样本或分析方法造成的偶然结果。

在衰老时钟之前，Horvath已参与发展加权基因共表达网络分析。2005年，他与Bin Zhang发表相关方法框架；后来，他又与Peter Langfelder合作开发分析软件。它将表达变化相近的基因组织成不同模块，帮助研究者从大量测量中辨认共同变化的结构，并考察这些结构与疾病或生理特征的联系。

这种方法关注多个变量之间的关系。它也提供了一种处理复杂问题的思路：单个分子的变化可能很不稳定，许多分子共同呈现的模式，却可能包含可靠的信息。

年龄正是一个适合检验这种思路的问题。出生日期清楚地记录着时间，但同龄人的身体状态存在差异。研究者希望找到能够反映这些差异的生物标志物，又必须先回答一个基础问题：在组织类型、生活经历各不相同的样本中，能否识别出稳定的年龄信号？

2011年，Horvath参与的一项研究提供了早期证据。Sven Bocklandt、Eric Vilain等合作者分析唾液样本，发现特定DNA位置的甲基化水平与年龄密切相关，并据此建立预测模型。这项工作表明，年龄可以通过分子测量被估计出来。

Horvath随后进一步扩大问题的范围。血液、脑和皮肤承担着不同功能，具有各自的分子特征。如果每种组织都需要完全独立的模型，结果之间就难以比较。他希望找到一组跨越组织差异、仍然与年龄保持联系的变化。

让不同组织拥有可以比较的年龄读数

DNA甲基化通常指在特定DNA碱基上添加甲基。这种修饰不改变DNA序列，却与基因调控、细胞身份和发育过程有关。在常被研究的CpG位置，也就是胞嘧啶与鸟嘌呤相邻的位置，甲基化水平可以被实验技术测量。

这里的甲基化水平，通常表示样本中某个位置发生甲基化的比例。随着年龄增长，一些位置的比例上升，另一些下降。不同位置的变化方向和幅度各不相同，单独观察其中一个，很难完整描述年龄。

Horvath的工作是把这些变化组合成一个可以计算的模型。他利用公开数据，将一部分样本用于建立模型，再用独立样本检验预测效果。模型需要兼顾准确性与稳定性，避免把训练样本中的偶然特征误认为普遍规律。

2013年的研究覆盖51类人体组织和细胞，最终选出353个CpG位点，按不同权重整合其甲基化信息。在整体测试数据中，预测年龄与实际年龄高度相关，中位绝对误差为3.6年。不过，各组织的表现存在差别，这个总体结果不能被理解为每一份样本都具有相同精度。

Horvath于2013年发表的跨组织时钟研究图

跨组织模型的重要性在于，它为比较提供了共同标准。研究者可以进一步考察，某种疾病、遗传背景或生活暴露，是否与特定组织的甲基化年龄偏高有关，也可以追踪同一批人在不同时间点的变化。

但一个模型很会预测生日，并不保证它同样擅长判断健康状况。最初的Horvath时钟主要以实际年龄为学习目标。它捕捉到的信号中，可能既有发育和成熟留下的变化，也有与成年后健康风险相关的变化。要更接近后一个目标，模型的建立方式也需要改变。

2018年，Morgan E. Levine、Horvath及合作者发表PhenoAge，将临床指标所反映的健康差异纳入模型设计。2019年，Ake T. Lu、Horvath等人进一步开发GrimAge，利用DNA甲基化估计与吸烟经历及部分血浆蛋白有关的指标，再将这些信息与生存结局联系起来。

由此，研究目标逐渐转向识别同龄人之间的风险差异。一个甲基化年龄偏高的结果，只有在后续随访中持续关联疾病、功能下降或死亡风险，才具有更明确的健康意义。

这些模型也有各自的适用范围。GrimAge中的年份单位是一种统计表达，不能直接解释为某个人还剩多少年寿命。同一份样本在不同模型中得到不同结果，也可能源于模型学习的目标不同。Horvath与合作者推进的，正是一套需要结合研究目的选择和解释的测量方法。

跨越物种之后，继续检验时钟意味着什么

人体组织之间的共同变化，使Horvath进一步追问：人类与其他哺乳动物之间，是否也存在可比较的年龄信号？

这项工作面临直接的技术困难。物种之间的DNA序列存在差异，原本为人类设计的检测工具，无法简单用于所有动物。Horvath与国际合作者围绕进化上较为保守的DNA区域开发检测平台，并汇集来自不同物种、不同组织的样本。

2023年，团队发表泛哺乳动物时钟研究，分析覆盖185种哺乳动物、59类组织的超过一万份样本。模型能够在寿命和发育节奏差异很大的动物之间估计年龄，显示部分与年龄相关的甲基化变化跨越了漫长的进化距离。

这类研究依赖广泛合作。统计建模需要可靠的年龄记录，跨物种分析需要能够比较的检测位置，而样本收集则离不开研究不同动物的团队。Horvath所推动的共同模型，建立在这些分散而细致的工作之上。

跨物种结果为研究衰老提供了新的线索。2024年，他与合作者进一步发现，在某些与发育调控有关的基因组区域，甲基化变化速率与物种最大寿命存在特定关系。这种关系依赖所考察的区域及统计条件，提示发育、维持和衰老之间可能存在联系，也留下了需要实验检验的机制问题。

这些发现还不能证明，改变某几个甲基化位置，就能按比例延长寿命。一个指标可以记录生物过程，也可能参与其中；区分这两种情况，需要有针对性的干预和功能测量。

当表观遗传时钟被用于评价干预措施时，同样需要这样的区分。某项处理后，时钟读数下降，是值得继续研究的结果。它是否对应更好的组织功能、更少的疾病或更长的健康寿命，还需要对照实验和长期随访。血液中细胞组成的改变、检测误差和样本处理差异，也都可能影响读数。

因此，时钟能够帮助研究者筛选线索、比较实验，却仍需与身体功能和临床结局相互验证。Horvath工作的影响，既体现在这些工具被广泛采用，也体现在它们促使研究者更明确地定义：究竟要测量衰老的哪一部分，又需要怎样的证据证明干预有效。

2026年7月，Horvath回到加州大学洛杉矶分校，担任医学教授兼医学系衰老生物学研究主任。经历生物技术领域的研究工作后，他将继续与临床及基础研究团队合作，推动年龄测量与健康问题之间更紧密的联系。

Steve Horvath在昌平实验室作学术报告

2026年11月7日，Steve Horvath将出席2026未来科学大奖周科学峰会，于生命科学专场发表题为《表观遗传时钟揭示了哪些衰老规律？我们能否逆转衰老？》的主旨演讲。报告将结合时钟的发展与干预研究，讨论甲基化年龄能够说明什么，以及判断衰老是否被改变仍需哪些证据。

回看Horvath的研究道路，贯穿其中的是对可比较、可检验结果的持续追求。他把数学与生物统计学的训练带入衰老研究，从不同组织的数据中寻找共同变化，再邀请更广泛的合作来检验这些变化。由他和合作者建立的测量方法，让许多关于年龄的讨论有了具体的实验依据，也让新的发现能够接受更严格的追问。

Figure 2 | DNA methylation age of human tissues and cell types | Genome Biology | Springer Nature Link

A leader in the study of longevity is returning to UCLA Health | UCLA Health