可干预弱点! 北京大学第三医院发文：克服奥拉帕利耐药的潜在治疗靶点

11月2日，北京大学第三医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Ferroportin deficiency drives olaparib resistance in ovarian cancer via the cGAS–STING–STAT3 survival axis”，本研究中，临床结果显示，与敏感对照组织相比，奥拉帕利耐药组织中FPN表达显著下调（p < 0.05），且FPN水平较低与较差的治疗结局密切相关。机制上，FPN缺失促进细胞内铁蓄积和活性氧（ROS）生成，进而增加铁死亡易感性、损害同源重组修复（HRR），并伴随cGAS–STING–STAT3炎症轴激活，从而驱动奥拉帕利耐药。值得注意的是，体内研究表明，与单药治疗相比，奥拉帕利联合艾拉司丁或C-176均显著抑制肿瘤生长并恢复药物敏感性（p < 0.01），支持靶向该轴的转化潜力。

在妇科恶性肿瘤中，卵巢癌（OC）的死亡率仍居首位，这主要归因于晚期诊断以及发生转移后预后不良。尽管先行手术减瘤术，随后接受卡铂/紫杉醇治疗，仍有约70%的患者最终出现疾病复发。这些临床现实凸显了克服或预防治疗失败的策略存在未满足需求。

奥拉帕利通过将PARP酶捕获在DNA上，并在复制过程中将单链断裂转化为双链断裂，从而发挥细胞毒性作用——这一过程对同源重组修复缺陷（HRD）细胞尤其致命。PARP抑制剂已成为晚期卵巢癌的标准化疗维持治疗，但其临床疗效受到固有或获得性耐药的限制：约40%的患者最终复发，且在铂类难治性患者中的客观缓解率仍然较低（5%–30%）。因此，阐明耐药机制并制定使肿瘤重新恢复敏感的策略，是当前亟待解决的重要临床问题。

靶向STING与奥拉帕利协同作用以克服耐药

为了进一步证实FPN缺陷通过STING通路诱导奥拉帕利耐药，研究人员使用了STING抑制剂C-176。结果表明，奥拉帕利与低浓度C-176（1.5 µM）联合治疗显著将OVCAR8细胞的IC50从87.47降低至37.53 µM。这种效应在shFPN细胞中更为显著，奥拉帕利与低浓度C-176的联合用药将IC50从109.9降低至22.99 µM。奥拉帕利与C-176联合用药的CI值证实了在shNC和shFPN组中均存在协同效应，表明抑制STING通路可显著增强奥拉帕利的治疗效力。研究人员不仅在细胞模型中，还在源自三名患者的OC类器官中证实了这一发现，其中奥拉帕利与C-176的联合用药比单独使用任一药物产生的细胞毒性更强。

为了给这一结论提供更确凿的证据，研究人员将这些发现扩展到了体内模型中。雌性C57BL/6小鼠接受了ID8-Luc细胞以及奥拉帕利、C-176或其联合用药的腹腔注射。生物发光成像（IVIS）显示，与任何单药治疗相比，奥拉帕利和C-176的联合用药表现出显著增强的抗肿瘤活性。

总而言之，这些发现得到了细胞模型、患者来源类器官和体内研究的证实，强调了抑制STING通路可以克服奥拉帕利耐药性，并显著增强其治疗效果。

靶向STING与奥拉帕利协同作用以克服耐药性

结论

总体而言，本研究解决了奥拉帕利耐药这一具有挑战性的科学问题，奥拉帕利作为一种PARP抑制剂，是卵巢癌临床治疗的最后一道防线。通过多维度验证，研究人员证实了FPN缺失是奥拉帕利耐药的关键驱动因素。FPN的缺失不仅使细胞对铁死亡更加敏感，还限制了同源重组修复（HRR）并启动了cGAS-STING通路。这反过来又通过IL-6/STAT3信号轴促进肿瘤细胞存活，从而强化了耐药性。这些发现为OC的精准治疗提供了新的理论基础，并提出了通过靶向铁代谢和cGAS-STING通路来克服耐药性的新策略，最终有望改善患者的预后。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70885