由于中枢神经系统（CNS）存在血脑屏障等多重屏障，RNA 治疗药物有效递送至脑部，仍面临诸多挑战。

2026 年 11 月 3 日，西奈山伊坎医学院董一洲教授团队（Meng Tian 为论文第一作者）在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Rational design of lipid nanoparticles for brain delivery of RNA therapeutics 的研究论文。

该研究分析了 100 多种中枢神经系统（CNS）活性药物的药物学特征，从中确定羟嗪（Hydroxyzine，HX）是设计具有改善大脑靶向特性的可电离脂质的有前景骨架，进而开发了 HX1 LNP，可用于向大脑递送治疗性 mRNA 和基因组编辑组分。

RNA 疗法具有巨大潜力，但其在中枢神经系统（CNS）疾病治疗中的应用受到中枢神经系统屏障高度限制性的制约。这些中枢神经系统屏障限制了大分子进入中枢神经系统并在其中的分布，从而严重阻碍了中枢神经系统疾病的 RNA 治疗药物的开发。

递送系统的最新进展表明，将蛋白质、肽或小分子等配体偶联到载体上，可促进药物递送至脑部。这些发现表明，某些配体能够赋予递送系统其独特特性，改变其生物分布并增强疗效。然而，对潜在配体的系统性探索仍然有限，这构成了该领域的一个关键空白，在开展实验验证之前值得进一步研究。

过去几十年来，中枢神经系统药物的广泛开发和临床应用积累了大量药物资料，为识别适用于脑靶向递送系统的有前景的化学配体提供了宝贵资源。例如，药代动力学数据详细描述了药物在体内的动态分布，对于发现能够促进脑部递送的化学物质具有特别重要的参考价值。此外，已获批药物的详细安全性资料也揭示了在递送系统开发过程中应考虑的可能安全性问题。

在这项最新研究中，研究团队系统整理并分析了100多种已知具有中枢神经系统效应（疗效或副作用）的已获批小分子药物的药理学特征。通过对这些数据进行聚类与排序，从中鉴定出一组表现出显著大脑富集的药物。对其化学、药理学、药代动力学和毒理学特征的详细分析，促成了 Hydroxyzine（羟嗪，简称为 HX）这一表征充分的化合物被选为大脑递送候选配体。该化合物是一种抗焦虑药物，兼具抗组胺作用，主要用于缓解轻度焦虑、紧张，以及荨麻疹等过敏疾病，也可用于术前镇静和镇吐。研究团队将 HX 与脂质偶联，制备了一系列 HX 来源的可电离脂质，并进一步制备成脂质纳米颗粒（LNP），其中，HX1 LNP 表现出更优的大脑递送效能。

与经美国 FDA 批准的 MC3 LNP 相比，HX1 LNP 在 mRNA 的大脑递送方面表现出显著改善。此外，HX1 LNP 能够有效递送由 Cas9 mRNA 和 sgRNA 组成的 CRISPR–Cas9 RNA 系统，从而在小鼠中实现精准基因编辑。HX1 LNP 还可在非人灵长类动物（NHP）中通过静脉给药实现 mRNA 的大脑递送。另外，研究团队使用递送 IL10 mRNA 的 HX1 LNP 对辐射诱导脑损伤小鼠模型进行了治疗评估，显示出减轻辐射相关脑损伤的效果。

总的来说，这些发现凸显了利用有意义的药理学数据来设计和开发先进药物递送系统的潜力。HX1 LNP 的卓越表现证明了数据驱动方法在克服中枢神经系统疗法相关挑战方面的实用性。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-026-02326-7