TheInnovation创新 2026-11-05 15:29:21
传统药物筛选如同“大海捞针”，周期长、成本高。AI技术的兴起为药物发现带来新契机，它像一台“智能加速器”，能从海量分子中快速筛出有潜力的候选药物。这种高效筛选与预测能力有望加速药物研发进程，让更多患者更早用上新药。
导 读
骨骼就像人体的“钢筋支架”，撑起我们的身体。人体骨骼一直在进行着“拆旧建新”的过程：破骨细胞负责分解旧骨，这个过程称为“骨吸收”；成骨细胞负责形成新骨。可随着年龄增长，体内负责“拆骨”的破骨细胞越来越活跃，负责“建骨”的成骨细胞功能减弱，拆得多、建得少，骨头慢慢被“掏空”，骨质疏松便悄然而至。如果能够“干扰”这个拆骨过程，是不是就能缓解骨量净流失？
图1 图文摘要
随着人口老龄化加剧，骨量流失与骨质疏松症患者日益增多，人体“造骨”与“破骨”平衡被不断打破。研究发现RANKL/RANK轴是破骨细胞过度活跃的关键枢纽，RANKL蛋白在破骨细胞发育过程中扮演着非常重要的角色，通过靶向RANKL，有望从源头缓解过度骨吸收，为骨质疏松症治疗提供新突破口。本研究遵循“计算筛选—实验验证—机制阐明”的递进逻辑，形成完整闭环：
干实验（计算预测） 收集肽信息并构建肽库，经AutoDock与PointNet双工具对接与筛选、LSTM序列优化与ADMET成药性评估等，获得候选肽。
湿实验（体内外验证）细胞模型—— TRAP染色验证候选肽对破骨细胞分化的影响，评估其抑制破骨细胞形成的潜力。动物模型——在卵巢切除（OVX）模型小鼠中评估候选肽的抗骨吸收作用，结合组织学及免疫安全性评估，完成系统药效学验证。
机制深化（靶点互作） 通过下拉实验（Pull-down）与共免疫沉淀实验（Co-IP）验证候选肽与靶点的结合，明确其“干扰”RANKL-RANK相互作用的结构基础。
图2 候选肽筛选流程图
在AI赋能药物研发的新时代，本研究在方法上融合传统对接与深度学习模型，构建“多算法协同+生成模型”的AI肽筛选新范式；策略上采用“干湿结合”研发路径，实现计算预测与传统实验验证的高效衔接和双重评价；最终在OVX和野生型小鼠中完成药效评价与功能验证，展现候选肽调控骨代谢的潜力。
图3 候选肽缓解OVX小鼠骨丢失
总结与展望
AI技术加速了药物研发进程，但其价值仍需与传统实验验证深度融合。未来可从三方面持续推进：一是扩充肽库多样性，例如引入非天然氨基酸序列，提升候选肽的活性与靶向特异性；二是深入探究候选肽与靶点结合的精确分子机制，并系统评估其长期安全性与有效性，为临床用药提供依据；三是通过结构修饰或改造优化肽的稳定性、半衰期与靶向递送效率，突破成药性瓶颈，推动临床转化。需要强调的是，候选多肽距离临床应用仍需经过更多研究和严格的安全性、有效性评价。
责任编辑
宋 旭 四川大学
李玉峰 中国科学院上海药物研究所
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发布时间：2026-11-04 00:01:34
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