Cell：衰老，还是铁死亡？细胞该如何抉择？

当受到损伤或应激压力时，细胞会产生相应反应以维持组织稳态，其中两种反应是细胞衰老（Cellular Senescence）和铁死亡（Ferroptosis），然而，细胞如何在这细胞衰老和铁死亡这两种结局之间作出选择，目前仍不清楚。

2026 年 11 月 2 日，塔夫茨大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Fatty acid desaturation controls cellular fate decisions between senescence and ferroptosis（脂肪酸去饱和调控细胞在衰老与铁死亡之间的命运决定）的研究论文。

该研究表明，多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢塑造细胞命运决定：DGLA（一种 ω-6型多不饱和脂肪酸）的缺失会促进衰老，而 DGLA 补充则会触发铁死亡。

在其整个生命周期中，细胞会受到各种应激因素的影响，包括大分子损伤、表观遗传紊乱、代谢转变以及线粒体功能障碍。若未得到解决，这些损伤随时间累积可导致退行性疾病和癌症，从而需要激活保护性细胞反应。其中两种细胞反应是细胞衰老和铁死亡。

衰老是一种高度异质性的状态，主要表现为稳定的增殖停滞，并伴随分泌复杂的生物活性分子混合物（包括细胞因子、生长因子、蛋白酶和氧脂素），这些分子统称为衰老相关分泌表型（SASP），可对组织和全身稳态产生显著影响。衰老细胞会驱动年龄相关病理，而选择性清除衰老细胞，可在小鼠模型中预防年龄相关疾病并延长寿命。

铁死亡是一种裂解性细胞死亡形式，通过铁依赖性地扩散膜结合脂质过氧化物而发生。据推测，铁死亡具有促炎作用，因为细胞裂解会将包括多种免疫原性损伤相关分子模式（DAMP）在内的细胞内容物释放到细胞外空间，但铁死亡在衰老中的作用仍不清楚。

细胞衰老与铁死亡具有多项共同特征，二者均为具有肿瘤抑制活性的应激反应。已知细胞衰老诱导因素（包括致癌性 RAS、基因毒性应激、MiDAS 以及细胞周期阻滞的激活），可增强细胞对铁死亡的敏感性。尽管存在这些关联，细胞衰老与铁死亡之间的关系，仍缺乏深入探索。

该团队此前已确定，氧脂类合成是衰老的一个关键特征，既增强细胞周期阻滞，又促进 SASP 多个组分的表达。由于多不饱和脂肪酸（PUFA）是合成这些氧脂类的底物，研究团队试图探究诱导衰老是否会导致 PUFA 代谢发生改变，以及这些改变可能产生何种后果。通过这些研究，研究团队发现了 PUFA 代谢的改变，这一改变通过降低促铁死亡性 PUFA——二高-γ-亚麻酸（DGLA）的水平，使衰老细胞免于铁死亡。

具体来说，该研究发现，衰老细胞会增加多种多不饱和脂肪酸（PUFA）的摄取和膜水平，但一种特定的中间 PUFA——二高-γ-亚麻酸（DGLA）——水平会降低。外源性补充 DGLA 会导致细胞发生铁死亡。

衰老细胞还表现出与铁死亡相关的其他特征，包括不稳定铁、脂氧合酶表达以及低水平膜脂质过氧化。口服补充 DGLA 可降低老年小鼠的衰老标志物，并改善年龄相关功能结局。最后，研究团队发现，DGLA 去饱和率降低的肥胖人类个体，其脂肪组织衰老标志物也较低。

该研究的核心发现：

• 衰老细胞重塑多不饱和脂肪酸代谢，并选择性耗竭二高-γ-亚麻酸（DGLA）；

• DGLA 补充可触发衰老细胞的铁死亡清除；

• 口服 DGLA 可降低小鼠衰老标志物水平并改善衰老表型；

• DGLA 水平升高与肥胖人群脂肪衰老减轻相关。

综上所述，这些数据表明，多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢的改变，是驱动细胞在衰老与铁死亡之间作出选择的关键因素。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01139-6