2026 ESMO丨全新一代KRAS G12C抑制剂：Divarasib以III期头

KRAS突变是NSCLC常见的致癌驱动基因之一，在亚裔人群中占比可超10%，在西方人群中占比更是超过25%^[2]，患者基数不容忽视。而在KRAS突变NSCLC患者中，又以KRAS G12C突变亚型最为常见，占比可超30%^[3]。KRAS突变型NSCLC具有高度的临床异质性，其特征是伴随多种不同的共突变基因改变（包括 TP53、STK11、KEAP1、CDKN2A 和 CDKN2B 等），这些突变会影响对全身系统性治疗（包括KRAS G12C抑制剂）的应答反应。

尽管第一代KRAS G12C抑制剂终结了KRAS突变“不可成药”的历史，但既往开展的III期临床研究^[4,5]明确证实，一代KRAS G12C抑制剂用于经治KRAS G12C突变晚期NSCLC临床获益仍有较大提升空间，ORR仅为30%左右，中位PFS不足6个月，OS相较化疗亦无改善。耐药发生较早、毒性谱限制及生存获益受限，仍是该领域面临的主要治疗瓶颈。

Divarasib是一款可口服给药的高效、选择性新一代KRAS G12C抑制剂，体外试验证实其抑制活性与选择性均优于一代KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib。此前公布的I期临床研究数据显示，在既往接受过治疗的KRAS G12C突变型晚期或转移性NSCLC患者中，Divarasib 400mg剂量下确认的ORR可达59%，中位PFS长达15.3个月，具有强效抗肿瘤活性^[6]。本次III期Krascendo 1研究头对头比较数据的重磅公布，更是进一步夯实了Divarasib的临床治疗价值。

Krascendo 1是一项国际多中心、开放标签、随机对照III期临床研究，共入组338例ECOG PS 0~1分、KRAS G12C抑制剂初治、既往经含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗进展的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者。受试者1:1随机分配至Divarasib（400mg QD，N=167）或经研究者选择的一代KRAS G12C抑制剂（Sotorasib 960mg QD 或Adagrasib 600mg BID，N=171）治疗。主要终点为经BICR评估的无进展生存期（PFS）；关键次要终点为总生存期（OS）、经BICR确认的客观缓解率（ORR）、至确认恶化时间（TTCD）；其他次要终点包括经BICR评估的缓解持续时间（DoR）、安全性及患者报告结局。

两组基线特征总体均衡，中位年龄均为66岁，ECOG PS 1分分别占比61%和60%，腺癌占比分别为95%和96%，检出KEAP1突变患者占比分别为21%和22%，基线存在CNS转移史的患者占比分别为29%和30%。

在这场直接对标一代KRAS G12C抑制剂发起的挑战中，Krascendo 1研究摒弃了传统化疗对照的设计思路，以“头对头”比较直击临床痛点，以期推动后线治疗策略优化，打破既有治疗僵局。

截至2026年5月19日，中位随访时间为14.3个月。数据显示，研究达到主要终点，Divarasib较Sotorasib/Adagrasib后线治疗PFS获益近乎翻倍，经BICR评估的中位PFS可达9.8个月，较对照组延长超4个月，疾病进展或死亡风险显著降低42%（HR=0.58，P<0.0001），两组12个月PFS率分别为43.9%和24.0%；且经研究者评估的PFS数据同样展现出一致获益（11.1 vs 5.6个月，HR=0.57）。

图2. 经BICR评估的PFS分析^[1]

亚组分析同样显示，无论伴或不伴CNS转移史，或是否合并KEAP1等与不良预后相关的共突变，Divarasib均展现出一致的PFS获益；该获益趋势亦见于不同性别、年龄、种族、ECOG评分、治疗线数、PD-L1表达水平和基线肝转移状态各亚组。

在OS这一“金标准”评价指标上，Divarasib较Sotorasib/Adagrasib后线治疗同样观察到具有统计学意义的显著获益（HR=0.56，P=0.0005）。数据显示，Divarasib组中位OS可达17.7个月，较对照组延长近6个月，两组12个月OS率分别为67.1%和49.2%。更为可喜的是，在极难实现OS显著获益的后线治疗中，Divarasib仍交出了令人瞩目的生存答卷，为患者带来了实质性、可触及的长生存获益。同时，亚组分析显示，Divarasib在各亚组中的OS获益基本一致，包括合并KEAP1突变或伴CNS转移史的患者。

除PFS与OS数据外，肿瘤缓解指标亦展现出代际差异。数据显示，Divarasib组经BICR评估确认的ORR可达58%（vs 32%），接近对照组两倍。且更深度的缓解也带来了更持久的疾病控制，Divarasib组中位DoR可达11.9个月，而对照组仅为6.9个月。

可以看到，与Sotorasib或Adagrasib相比，Divarasib在PFS、OS和ORR三大关键终点上均取得了全面压倒性的疗效优势。

在精准治疗体系中，安全性的重要性同样不言而喻。精准治疗药物的疗效能否转化为长期获益，不仅取决于其本身的有效性，也取决于患者能否长期、安全、规范地接受治疗。

数据显示，Divarasib组安全性表现更佳，3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为24.6%（vs 34.5%），较对照组低约10%；严重TRAE发生率减半，仅为7.8% （vs 15.2%）。 Divarasib组最常见的TRAE为胃肠道毒性和肝毒性，但多为轻中度事件。与对照组相比，Divarasib 组的胃肠道毒性发生率较高，而肝毒性发生率较低，这体现了 KRAS G12C 抑制剂之间安全性特征的相对差异。值得注意的是，尽管试验未强制预防性止吐，但经验用药反馈显示，提前使用 5-HT₃ 受体拮抗剂或地塞米松，能明显改善整体副作用谱。

同时，Divarasib组因TRAE导致的永久停药率仅为4.8%，远低于对照组的11.7%；且Divarasib组的中位治疗持续时间可达11.3个月，超过对照组（5.0个月）的两倍。治疗持续更久、因毒性停药更少，进一步凸显了Divarasib的耐受性优势，能够为患者持续接受Divarasib治疗、实现长期获益提供有力支持。

综上所述，这是首个将 Divarasib 与第一代 KRAS G12C 抑制剂Sotorasib和Adagrasib直接进行对比的随机III期试验。试验纳入了公认的临床分层因素（如CNS转移状态）以及前沿的分子分层因素（如 KEAP1 突变状态）。总生存期是一项关键的次要终点，本研究针对OS以及BICR评估的PFS均进行了充分的统计学效能设计。在大多数亚组中均观察到了 Divarasib 的获益，且活性对照治疗组的疗效表现符合既往预期。Krascendo 1研究确立了 Divarasib 作为既往经治 KRAS G12C 突变型晚期或转移性 NSCLC 患者的一种全新且高效的治疗选择。

Krascendo 1研究之所以能取得巨大成功，究其根本，离不开Divarasib扎实的分子设计与药理学基础。在临床前研究中，Divarasib显示出强于Sotorasib（强12倍至>100倍）和Adagrasib（强6至20倍）的抑瘤活性，且对KRAS G12C的选择性显著高于这两种抑制剂^[7]。结构与动力学研究提示，较高的靶点亲和力有利于Divarasib与KRAS蛋白高效、快速地形成共价结合^[8]。Divarasib可将KRAS蛋白锁定于非活性“OFF”状态，进而抑制下游信号传导及肿瘤细胞增殖。此外，Divarasib的药代动力学特性支持每日一次（QD）口服给药，并有望通过维持充分、稳定的药物暴露，支持持续靶点抑制，减少肿瘤耐药逃逸。

对于KRAS G12C突变NSCLC患者，延缓进展与延长生存是核心诉求。Krascendo 1研究的头对头全面获益，或有望为全球经治患者树立后线治疗“同类最佳”的新一代标准。其结果同步荣登NEJM，不仅印证了临床设计的高水准，更为KRAS抑制剂的代际更迭提供了坚实的循证医学依据。此外，Krascendo 1研究的成功也将为监管审评、指南推荐提供直接的临床比较证据，有助于临床精准锚定更优解，推动KRAS G12C突变晚期NSCLC的后线治疗格局的演进。

在后线治疗持续取得进展的同时，KRAS G12C抑制剂的一线治疗探索也在不断推进。目前，一线联合治疗已成为重要探索方向，联合方案涵盖免疫治疗、化疗、EGFR抑制剂、SHP2抑制剂亦或是FAK抑制剂等多种策略。Divarasib在一线治疗探索中同样表现亮眼，此前公布的Krascendo170研究^[9]显示，Divarasib联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC，PD-L1阳性人群确认的ORR达72.9%，中位PFS达19.3个月。该结果为在III期 Krascendo 2研究（NCT06793215）中进一步评估Divarasib联合帕博利珠单抗的一线治疗价值提供了有力支持。

此外，Divarasib在围术期治疗探索中同样展现出积极潜力。2026 WCLC报告的NAUTIKA1研究中KRAS G12C阳性队列数据^[10]显示，患者接受8周Divarasib新辅助治疗，MPR率为42%，pCR率为16%，45%的患者达临床降期，35%的患者达淋巴结降期，R0切除率为100%，该结果为KRAS G12C靶向治疗向可切除早期NSCLC的前移提供了循证基础。经免疫联合化疗新辅助治疗后R0切除的IIA-IIIB期KRAS G12C阳性NSCLC，未达pCR人群接受Divarasib 辅助治疗的全球III期Krascendo 3（NCT07541170）研究也在稳步推进中，结果值得期待。

从后线治疗到一线治疗，再到围术期探索，Divarasib正在不断拓宽KRAS G12C突变NSCLC的精准治疗边界，全面引领KRAS G12C靶向治疗迈入全病程精准管理的新纪元。与此同时，以G12C为基石，针对G12D等其他KRAS突变亚型的精准治疗探索亦在持续推进，并进一步向Pan-RAS抑制剂延伸。未来，这一“由点到线、由线到面”的战略推进，有望逐步构建起覆盖更广泛RAS变异的靶向治疗矩阵，助力更多患者跨越局限，不断延展生存边界。