九成患者脑内斑块降到“阴性线”以下，新一代阿尔茨海默病抗体有多不一样？

如果一种阿尔茨海默病新药，治疗半年左右，超过九成患者脑内的淀粉样蛋白斑块降到PET阳性阈值以下，而且最让医生头疼的脑水肿副作用不到百分之五，您会不会觉得，阿尔茨海默病快被攻克了？

最近，一款叫 trontinemab 的新型抗体再次引起关注。

今年七月，在阿尔茨海默病协会国际会议上公布的Brainshuttle AD早期临床研究数据显示，在较高剂量组中，治疗二十八周后，约 百分之九十二 的参与者脑内淀粉样蛋白水平降到了PET阳性阈值以下；与此同时，两种主要研究剂量下的ARIA-E，也就是淀粉样蛋白相关脑水肿，发生率仍低于百分之五。

这两个数字放在一起，确实非常抓人。

但我先提醒一句：

“九成斑块转阴”，不等于九成患者记忆恢复，更不等于治愈阿尔茨海默病。

这款药目前仍然是试验药物，还没有获批上市。

真正值得关注的，是它可能解决了这一代抗淀粉样蛋白药物的一个关键难题——药怎么更有效地进入大脑。

现在的单抗，最大的困难之一是“进脑子太少”

我们的大脑外面有一道非常严格的屏障，叫血脑屏障。

它的作用本来是保护大脑，不让血液里的各种物质随便进入。

但对于治疗来说，这也带来了麻烦。

传统抗淀粉样蛋白单抗通过静脉进入血液以后，真正能够穿过血脑屏障、进入脑组织的比例其实很有限。

所以一个很直观的问题是：

如果能给抗体加一张“通行证”，是不是可以用更少的药，让更多抗体真正进入大脑？

trontinemab做的就是这件事。

它本质上仍然是一种针对β淀粉样蛋白的单克隆抗体，但研究人员又给它设计了一个能够结合转铁蛋白受体一的结构。

这个受体本来就负责帮助某些物质穿过血脑屏障。

药物相当于“搭了一趟顺风车”，借助转铁蛋白受体，把抗体送进大脑。

研发方把这套技术称为 Brainshuttle，也就是脑穿梭技术。

为什么“百分之九十二”这么受关注？

阿尔茨海默病患者大脑里，一个核心病理变化就是β淀粉样蛋白不断聚集形成斑块。

现在已经上市的仑卡奈单抗、多奈单抗，核心逻辑也是把这些异常淀粉样蛋白清除掉。

trontinemab的早期数据显示，这个过程可能非常快。

在三点六毫克每公斤剂量下，二十八周以后，大约百分之九十二的患者已经降到淀粉样蛋白PET阳性阈值，也就是二十四Centiloid以下。早期研究还观察到血液和脑脊液中的p-tau217、p-tau181、总tau等指标随之下降。

对研究人员来说，这说明它确实“打到了靶点”。

但我们最终治疗阿尔茨海默病，并不是为了让PET片子变漂亮。

患者和家属真正关心的是：

记忆是不是下降得慢一点？还能不能多几年独立生活？

而这个问题，目前一期、二期早期研究还回答不了。

必须等正在进行的三期研究。

另一个亮点，是脑水肿似乎少了一些

现在抗淀粉样蛋白单抗治疗里，医生最关注的副作用之一叫ARIA。

其中ARIA-E主要表现为脑水肿或者积液，ARIA-H则包括脑微出血、表面铁沉积等改变。

例如仑卡奈单抗的关键Clarity AD研究中，ARIA-E发生率约为 百分之十二点六。

而trontinemab目前早期研究中的ARIA-E低于百分之五。

如果以后大样本三期试验仍然能维持这个水平，会非常有吸引力。

因为阿尔茨海默病单抗未来要想真正大规模使用，不能只看“清斑块有多快”，还要看治疗是不是足够安全、MRI监测负担能不能下降。

更大的野心，是在人还没忘事时就治疗

trontinemab目前已经进入更大规模的三期开发。

TRONTIER 1和TRONTIER 2主要针对已经出现早期症状的阿尔茨海默病患者。

更值得关注的，是另一项叫 PrevenTRON 的三期研究。

它计划研究的甚至是：

认知完全正常，但体内已经出现阿尔茨海默病生物标志物的人。

研究人员还计划利用血液p-tau217帮助筛选这些高风险人群。

这和最近整个阿尔茨海默病领域的趋势高度一致。

过去我们等到明显忘事再治疗。

现在是轻度认知障碍阶段开始用单抗。

未来真正想做的是：

病理已经出现，但记忆还正常的时候就干预。

如果最终证明有效，阿尔茨海默病的诊疗逻辑会发生很大变化。

 作者声明：该图片由AI生成

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