从生存差异到个体化预测：基线低水平病毒血症与乙肝相关肝癌预后

一项针对921例乙肝相关肝癌患者的研究发现，基线低水平病毒血症与较差的总生存相关。研究进一步构建两种生存预测模型，为这一人群的个体化评估提供参考。该成果由首都医科大学附属北京地坛医院杨志云教授团队完成，于2026年9月22日发表于《Frontiers in Immunology》。

图1 研究论文题头

一、研究背景

乙肝相关肝癌的预后判断需要结合肿瘤负荷、肝功能和病毒学状态。对于HBV DNA处于较低水平的患者，进一步明确病毒学指标所提供的预后信息，有助于完善长期风险评估。

团队前期研究显示，在HBV DNA＜500 IU/mL的乙肝相关肝癌患者中，核苷（酸）类似物抗病毒治疗与较好的总生存相关。这一发现为低病毒载量患者的抗病毒管理提供了临床依据。

延续这一研究方向，基线低水平病毒血症（LLV）的预后意义及其在不同初始治疗背景下的表现仍需进一步阐明，这一人群内部的风险差异也值得关注。目前，针对LLV患者总生存期的专门预测模型及验证证据仍较为缺乏。本次研究以初始评估时HBV DNA为20–2000 IU/mL界定基线LLV，与HBV DNA＜20 IU/mL患者比较总生存，并进一步构建LLV人群的生存预测模型。

二、研究概况与主要结果

研究分析了北京地坛医院2007年1月至2017年9月确诊的921例乙肝相关肝细胞癌患者资料，包括基线LLV患者611例和HBV DNA＜20 IU/mL患者310例。研究以总生存期为主要结局，随访至2022年9月，中位随访86.2个月。通过倾向评分匹配、逆概率加权和多变量Cox回归，研究者评估了不同基线病毒学状态与生存结局的关联。

生存差异在多种分析中得到一致支持

经倾向评分匹配后，两组各纳入236例患者。进一步调整相关因素后，HBV DNA＜20 IU/mL组的死亡风险低于基线LLV组（HR＝0.688，95% CI：0.543–0.872，P＝0.002）。这一方向也见于未匹配队列、逆概率加权及敏感性分析，支持基线LLV与较差总生存之间的关联。

图2 按基线HBV DNA水平分组的总生存曲线，A为未匹配队列，B为倾向评分匹配队列

探索性亚组分析进一步显示，上述关联在BCLC 0–B期患者及甲胎蛋白（AFP）≤400 ng/mL患者中更为突出。对于这些患者，基线病毒学状态可能为预后判断提供补充信息。

图3 匹配队列中基线病毒学状态与总生存的亚组分析，参照为基线LLV组，HR＜1表示HBV DNA＜20 IU/mL组死亡风险较低

以常规临床指标估计LLV患者的生存概率

为识别LLV人群内部的风险差异，研究者将611例患者按7∶3随机划分为训练集428例和内部验证集183例。经变量筛选与5种算法比较，综合区分能力及预测误差，最终选用随机生存森林建立两种生存预测模型。

两种模型采用不同的信息组合。模型1包含肿瘤大小、肿瘤数目、门静脉癌栓，以及胆碱酯酶、碱性磷酸酶和甲胎蛋白；模型2由γ-谷氨酰转移酶、胆碱酯酶、碱性磷酸酶和甲胎蛋白组成，全部为检验指标。后一方案为影像学肿瘤信息不充分或难以标准化时的生存评估提供了选择。

在内部验证集中，模型1预测1年、3年和5年总生存的时间依赖AUC依次为0.824、0.777和0.765；模型2对应为0.769、0.742和0.723，模型1的区分能力整体更高。

校准结果显示，两种模型给出的生存估计与实际观察总体较为接近；决策曲线分析也提示潜在的临床应用价值。与BCLC、TNM和常用肝功能评分相比，两种模型在内部验证集中的AUC数值更高。研究者还借助SHAP呈现各变量对预测的贡献，并开发在线计算工具，用于估计个体1年、3年和5年生存概率。

图4 内部验证集中两种模型与既有预后系统的AUC比较

图5 在线计算工具使用页面

三、临床意义与后续方向

本研究将团队对低病毒载量肝癌患者的关注，从抗病毒治疗相关的生存结局进一步延伸至基线病毒学状态及个体生存风险。研究结果为理解LLV患者的预后差异提供了补充，两种预测方案则为利用肿瘤特征和常规检验信息开展个体化评估提供了研究工具。

未来可结合动态HBV DNA监测，进一步探索如何将个体化生存预测用于随访安排，为乙肝相关肝癌患者的长期管理提供更多参考。

首都医科大学附属北京地坛医院马恒和于莉华为论文共同第一作者，杨志云教授为通讯作者。研究得到北京市研究型病房卓越计划、国家科技重大专项及国家自然科学基金等资助。