突破性研究！香港大学医学院贾伟团队利用人工智能技术系统性地扩展人类胆汁酸图谱，揭示代

胆汁酸是一类化学多样性极为丰富的代谢物家族，在脂质消化、葡萄糖稳态、炎症调控等多个生理过程中发挥关键作用。然而，受限于分析技术和参考数据库的不完善，人类胆汁酸代谢组中大量具有生物活性的物种仍处于“未开发”状态。

研究团队创新性地将Transformer语言模型应用于代谢物发现领域。MetLLM通过学习已知胆汁酸的结构修饰模式，能够从海量化学空间中优先筛选出可能存在的胆汁酸类似物。该模型首先在HMDB数据库中超过21万种代谢物上进行预训练，随后利用795种已知胆汁酸进行微调，最终实现了对胆汁酸样结构的精准识别。

基于MetLLM的预测结果，研究团队构建了MetSpace数据库，整合了来自生物活性分子数据库、天然产物库和虚拟化学库的52万余种含四环核心结构的分子。经过严格的物理化学性质过滤、子结构匹配和人工筛选，最终确定了3,900种高优先级候选胆汁酸类似物。值得注意的是，MetSpace不仅涵盖了已知胆汁酸的化学空间，还延伸至邻近的未探索区域。三维分子形状分析显示，与传统胆汁酸主要呈现棒状几何构型不同，MetSpace中包含更多盘状分子形态，表明该方法有效拓展了胆汁酸化学空间的多样性。

研究团队对健康志愿者粪便样本进行了液相色谱-高分辨质谱分析，通过与MetSpace数据库匹配，共鉴定出144种化合物，其中约77%为人类样本中首次检测到的胆汁酸。特别值得关注的是，92种胆汁酸-氨基酸结合物被检出，其中62种通过参考标准品得到确认。更为重要的是，研究发现了四种此前完全未被报道的新型胆汁酸结构，包括MS2141和MS1281。通过真菌生物转化方法合成参考标准品，并结合核磁共振波谱技术，研究团队确认了这两种新型非结合型胆汁酸的化学结构。

为进一步探索新发现胆汁酸的生物学功能，研究团队采用AI药理学筛选方法预测MS2141的潜在靶点，发现毒蕈碱乙酰胆碱受体M2是最可能的候选靶标。

这项工作极大地扩展了人类胆汁酸代谢组的可搜索范围，为系统性代谢物发现提供了计算框架。MetLLM和MetSpace提供了一个可推广的计算框架，不仅适用于胆汁酸研究，还可扩展到其他代谢物类别。未来，将MetSpace与酶预测工具相结合，有望进一步阐明新型胆汁酸的生物合成机制和生理功能。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00437-7