科学家破译纳米颗粒“生物身份”的分子密码

“蛋白冠是指纳米颗粒进入生理环境后，其表面迅速吸附形成的蛋白质结构。它决定了纳米药物是被细胞吞噬、被免疫系统清除，还是能精准抵达病灶。”刘远解释，可长期以来，这一关键界面的分子规律始终处于“黑箱”状态。

为破解这一难题，科研人员通过挖掘整合文献，构建文献挖掘纳米颗粒蛋白冠数据库（LM-NPC-DB），描绘出纳米颗粒性质-蛋白冠组成-生物响应的研究路线。但在研究过程中，科研人员也发现了不同文献间数据碎片化、不一致、难以系统比较的问题。

为此，他们搭建了标准化高质量纳米颗粒蛋白冠数据库（IH-NPC-DB）。该数据库收录了42种不同纳米材料，涵盖材料表面电荷、聚乙二醇（PEG）修饰、形貌和材料组成等关键理化性质。同时，数据库采用统一的实验分析流程，完成对蛋白冠的监测表征。借助高分辨质谱技术，研究人员共鉴定出4465种蛋白质，由此得到了一套数据深度大、样本丰富且可比较的蛋白冠数据集。

纳米颗粒蛋白冠数据库（NPC-DB）解析纳米颗粒生物学身份的流程示意图。受访者供图

在研究体系上，科研人员开发了无需基因工程化的纳米酶邻近标记技术（NPL），在活细胞内原位解析了纳米颗粒从细胞膜吸附到内体成熟及溶酶体/线粒体归宿的完整细胞内转运图谱。

此外，在疾病检测技术开发方面，科研人员受到纳米颗粒富集蛋白冠现象启发，开发ProteoFish技术，利用纳米颗粒巨大的比表面积突破血清蛋白动态范围限制，高效“钓”出低丰度肿瘤标志蛋白。同时，他们通过构建三种蛋白混合系统，揭示了纳米蛋白冠对超高丰度蛋白（如HSA）的极度耐受性，阐明了ProteoFish提升血液蛋白组学深度的机制；该技术还扩展至组织微环境蛋白质组学以及尿液等无创体液诊断中。

“在ProteoFish平台基础上，我们将核酸适体筛选与蛋白冠动态演化深度结合，开发ProteoFish-SELEX技术。”刘远说。这项技术克服了传统SELEX难以在复杂血清环境中筛选核酸适体并同时发现新靶标的难题，获得可精准检测不同癌种血清蛋白标志物的核酸适体12条，并且解决了此前个性化蛋白-适配体冠COMPASS技术和PAC-OMEC技术所面临的血液蛋白标志物核酸适体不足这一共性问题，为实现多重标志物、不同癌症的高通量、快速、智能、精准诊断奠定基础。