医脉通消化科 2026-11-03 19:28:16
肠道炎症通过干扰食物触发物在微生物体内的代谢加剧不良食物反应
Gut inflammation favors adverse food reactions by disrupting the microbial metabolism of food triggers
Gastroenterology
PMID: 42843428 [IF=29.7]
B2
来源：IBD Daily
炎症性肠病 (IBD) 包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)，是一种慢性复发性肠道炎症性疾病。除药物治疗外，许多患者通过调整饮食来控制症状。约三分之二的IBD患者报告对食物有不良反应，其中乳制品、小麦和纤维是最常见的自我报告触发物，但这些不良反应的潜在机制尚不清楚。肠道菌群被视为“次级代谢器官”，参与消化人类酶无法处理的食源性抗原，且菌群与食物不良反应的发生相关。IBD患者存在菌群组成和代谢功能的改变，但菌群在IBD食物相关不良反应中的作用尚未完全阐明。此研究旨在探究肠道炎症和菌群如何促进食物不良反应的发生，提出“肠道炎症通过破坏微生物对食物触发物的代谢，促进食物致敏和不良反应”的假说，并在小鼠模型和IBD患者中进行验证。
研究采用6~8周龄SPF C57BL/6小鼠，分别通过3%葡聚糖硫酸钠 (DSS) 或2%三硝基苯磺酸 (TNBS) 诱导结肠炎，随后在恢复期使用霍乱毒素辅助，经口致敏乳蛋白 (酪蛋白+乳清蛋白) 或麸质，再给予含或不含相应食物的等热量定制饮食，部分小鼠在饮食干预期间接受第二轮1.5% DSS。为评估肥大细胞的作用，部分小鼠每日腹腔注射色甘酸钠 (100 mg/kg) ；为评估食物降解菌的作用，部分小鼠每日口服补充Clostridium sporogenes (109 CFU/只) 。在无菌小鼠实验中，通过两阶段胚胎移植获得无菌C57BL/6小鼠，分别定植SPF非DSS菌群或DSS处理后菌群，再进行乳蛋白致敏和含乳制品饮食干预。体外实验将健康人粪便分离的细菌或小鼠粪便与酪蛋白/乳清蛋白共孵育48小时，用ELISA定量Bos d 5 (β-乳球蛋白) 和Bos d 11 (β-酪蛋白) 的降解能力。临床部分招募148名参与者 (58例CD、46例UC、44例非IBD对照) ，IBD患者处于临床和组织学缓解期，填写食物不耐受问卷并提供粪便样本，进行16S rRNA V3-V4区测序分析菌群组成和多样性。
肠道炎症促进小鼠对乳蛋白和麸质的致敏
研究首先建立食物蛋白敏感小鼠模型：DSS诱导结肠炎后，在恢复期经口致敏乳蛋白，随后给予含乳制品饮食。所有DSS处理小鼠在结肠炎期出现体重下降和疾病活动指数 (DAI) 升高，恢复后缓解；但仅在炎症期间致敏并随后摄入含乳制品饮食的小鼠，在饮食干预期间出现DAI二次升高。组织学显示，致敏并摄入乳制品饮食的小鼠结肠黏膜多形核细胞 (PMN) 和CD3+细胞显著增多，结肠组织9个促炎基因 (包括Th1相关Cxcl9、Cxcl10，炎症相关Tnf、Il-1a、Il-6，凋亡相关Arg1、C6) 上调，TUNEL阳性凋亡细胞增加。致敏小鼠结肠IgE水平升高，腹腔白细胞迁移增加，并表现出对结直肠扩张的内脏运动反应增强，提示内脏高敏感。在麸质模型中，DSS后致敏麸质并给予含小麦饮食的小鼠同样出现PMN、CD3+细胞、凋亡细胞和结肠IgE升高。在TNBS诱导的结肠炎模型中，致敏乳蛋白后给予含乳制品饮食的小鼠也出现体重下降、DAI升高、PMN和CD3+细胞及凋亡细胞增多、结肠IgE升高。上述结果表明，无论化学性还是半抗原性炎症刺激，肠道炎症均可促进对乳蛋白和麸质的致敏，导致食物依赖性免疫激活和不良反应。
图1 肠道炎症会促进对乳蛋白的致敏作用
图2 肠道炎症会促进对膳食蛋白质的致敏，且与炎症刺激类型无关
结肠肥大细胞介导炎症后的食物不良反应
在DSS和TNBS模型中，炎症后致敏并摄入乳制品或麸质饮食的小鼠结肠黏膜类胰蛋白酶阳性肥大细胞增多，血清黏膜肥大细胞蛋白酶-1 (mMCPT-1) 升高，提示肥大细胞脱颗粒。为验证其功能作用，研究者在DSS后致敏乳蛋白的小鼠中，于含乳制品饮食期间给予肥大细胞稳定剂色甘酸钠。色甘酸钠虽未显著降低DAI，但显著减少结肠类胰蛋白酶阳性肥大细胞和血清mMCPT-1，并减少PMN和凋亡细胞，证实肥大细胞在炎症后食物相关免疫反应中的关键介导作用。
图3 结肠肥大细胞在炎症后介导不良食物反应
肠道炎症导致微生物群及食物触发物代谢发生改变
对DSS处理并致敏乳蛋白小鼠的粪便菌群分析显示，DSS导致α多样性降低、β多样性聚类改变，具有食物降解能力的核心菌群 (包括Bifidobacterium和Clostridium) 显著耗竭。体外实验表明，从健康人粪便分离的Bifidobacterium和Clostridium菌株能有效降解β-酪蛋白 (Bos d 11) 和β-乳球蛋白 (Bos d 5)。在递增DSS剂量实验中，DSS剂量依赖性改变菌群，高浓度DSS显著减少Clostridium等乳制品代谢菌群；DSS处理小鼠肠腔内容和血清中Bos d 5和Bos d 11水平升高，粪便体外降解Bos d 11的能力降低。虽然DSS导致肠道损伤和PMN浸润增加，但未致敏小鼠的结肠IgE和mMCPT-1并无差异，说明炎症本身不足以促进食物驱动免疫，需结合菌群代谢受损。以上数据表明，肠道炎症破坏负责膳食抗原分解的共生菌群，损害食物抗原的局部代谢清除，使免疫原性肽段全身暴露增加，这是食物致敏的关键步骤。
图4 肠道炎症会改变肠道微生物群及食物抗原代谢
炎症引起的肠道微生物群改变会促进对食物的致敏性
为直接验证菌群的作用，研究者将无菌C57BL/6小鼠分别定植非DSS SPF菌群或DSS处理后SPF菌群，随后致敏乳蛋白并给予含乳制品饮食。定植DSS处理后菌群的小鼠在致敏并摄入含乳制品饮食后DAI升高，而定植非DSS菌群者无此反应；定植DSS处理后菌群小鼠结肠PMN和CD3+淋巴细胞增多，结肠IgE、血清mMCPT-1及结肠类胰蛋白酶阳性肥大细胞均升高。表明炎症诱导的菌群改变足以促进食物致敏和食物不良反应。
补充乳蛋白降解菌可改善炎症相关食物不良反应
在DSS处理后致敏乳蛋白并给予含乳制品饮食的小鼠中，每日补充Clostridium sporogenes (一种在炎症中耗竭的乳抗原降解菌) 虽未显著改善DAI，但减少了结肠黏膜PMN浸润，结肠CD3+细胞呈下降趋势，并显著减少远端结肠类胰蛋白酶阳性肥大细胞积累和血清mMCPT-1水平。说明恢复微生物抗原代谢能力可减轻炎症相关食物不良反应，具有治疗潜力。
图5 DSS处理后微生物群可促进对食物抗原的致敏，而能够降解乳制品的 细菌则可减轻由炎症引发的乳制品不良反应
乳制品通过微生物代谢在炎症后加剧致敏小鼠的结肠炎
为模拟IBD患者报告的食物触发炎症加重现象，在DSS处理后致敏乳蛋白或假致敏的小鼠中，于饮食干预期间给予第二轮1.5% DSS。致敏并摄入含乳制品饮食的小鼠DAI显著升高、结肠缩短、组织学损伤加重，结肠类胰蛋白酶阳性肥大细胞和上皮凋亡增加。在无菌小鼠中定植DSS处理后菌群、致敏乳蛋白并在含乳制品饮食期间给予1.0% DSS，较定植非DSS菌群者出现更严重的体重下降和疾病活动、更重的黏膜损伤、更高的结肠IgE、类胰蛋白酶阳性肥大细胞和血清mMCPT-1。而未致敏小鼠中，定植DSS处理后菌群与非DSS菌群者在体重下降、DAI或结肠IgE方面无差异，仅PMN轻微增加，说明结肠炎加重并非DSS相关菌群独立驱动，而是依赖于食物致敏。这些结果将菌群改变、食物致敏和结肠炎严重程度联系起来。
图6 乳制品通过微生物代谢在炎症后加剧致敏小鼠的结肠炎
IBD患者自我报告食物不耐受与菌群改变及抗原降解菌耗竭相关
临床队列中，IBD患者食物不耐受比例 (CD 85.3%，UC 86.2%) 远高于非IBD对照 (33.3%)，且涉及食物种类更多 (CD平均3.5种，UC 3.2种，非IBD 1.3种)。最常见触发物包括乳制品、小麦、花生/坚果、咖啡因和纤维，摄入后出现不适、腹胀、腹泻和腹痛。约40%的IBD患者在诊断前已有食物相关症状，60%在诊断后加重；值得注意的是，76%的UC患者报告食物不耐受在IBD临床诊断后出现，提示肠道炎症可能在食物不良反应发生中起重要作用。粪便菌群分析显示，疾病是菌群变异的主要驱动因素，而非食物不耐受。α多样性降低与食物不耐受数量相关，尤其在UC患者中；报告乳制品不耐受的UC患者α多样性显著低于无乳制品相关症状者。IBD伴食物不耐受者特定菌群耗竭，尤其是参与食物触发物代谢的Clostridiaceae；UC伴乳制品不耐受者Clostridium sensu stricto 1和Clostridia UCG-14显著减少。以上结果建立了IBD、食物不良反应与菌群改变 (尤其是微生物复杂度降低和食物代谢菌耗竭) 之间的临床关联。
图7 IBD患者报告食物不耐受增加，且与健康对照组相比，其粪便微生物群发生改变
此研究揭示了一种新的机制：肠道炎症通过破坏微生物对食物触发物 (如乳蛋白和麸质) 的代谢，促进食物致敏，并通过结肠肥大细胞介导的免疫反应导致食物不良反应。炎症耗竭了具有食物抗原降解能力的菌群 (如Clostridium和Bifidobacterium)，使食物抗原的局部代谢清除受损，免疫原性肽段暴露增加，进而诱导黏膜IgE产生和肥大细胞募集；再次暴露触发食物后，致敏小鼠出现内脏痛、低度炎症，并在实验性结肠炎中加重炎症。无菌小鼠定植炎症后菌群足以促进致敏，而补充抗原降解菌或使用肥大细胞稳定剂可减轻这些反应。临床方面，IBD患者自我报告食物不耐受非常普遍，且与粪便菌群多样性降低及食物代谢细菌耗竭相关，尤其在UC患者中。研究提示，针对IBD食物不耐受患者，可考虑基于微生物组的治疗策略，如能够降解乳制品或麸质的益生菌，以恢复微生物食物代谢能力、减轻食物驱动症状。未来需进一步在人体中验证此类益生菌能否改善IBD患者的食物不耐受症状，并探索局部黏膜IgE介导的免疫反应用于分层和个体化饮食指导的潜力。
致谢
中南大学湘雅三医院 李文
中南大学湘雅三医院 王思丹
中南大学湘雅三医院 陈杰
中南大学湘雅三医院 王晓艳
对本篇文章解读做出的贡献
参考文献
1.Da Luz, Bruna B et al. “Gut Inflammation Favors Adverse Food Reactions by Disrupting the Microbial Metabolism of Food Triggers.” Gastroenterology, S0016-5085(26)07321-X. 7 Oct. 2026, doi:10.1053/j.gastro.2026.07.042
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发布时间：2026-11-03 18:04:28
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