《自然》子刊：科学家发现，小胶质细胞不仅清不掉Tau蛋白，反而还成了Tau病理传播的

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在阿尔茨海默病患者中，脑内Tau沉积的程度及区域分布，对记忆丧失和疾病临床严重程度的预测能力强于同为核心病理的β淀粉样蛋白（Aβ）。此外，包括单体和寡聚体在内的可溶性Tau也被认为能够在可见的神经原纤维缠结形成之前，引起突触功能障碍和神经毒性。因此，阐明Tau蛋白在脑内如何转运、清除和传播至关重要。

Tau可由神经元释放至细胞外，并主要通过神经元之间的直接转移进行传播。神经元释放到细胞外空间中的Tau形态具有高度多样性，大体可以分为可溶性Tau，包括单体和寡聚体，以及不溶性聚集体，如Tau纤维。目前认为，脑内不同类型的细胞可以通过内吞、吞噬或巨胞饮等多种机制摄取不同形态的Tau蛋白。

既往研究通常使用荧光标记或报告蛋白标签标记Tau，标签本身可能影响Tau的内化途径及细胞内运输动力学，而且研究大多在小鼠模型中进行。为了更好地从人类视角了解脑内细胞与Tau的相互作用，基因泰克的研究团队开展了一项基于人诱导性多能干细胞（iPSC）衍生的小胶质细胞的研究。

他们发现，Tau单体（mTau）通过细胞表面的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）被小胶质细胞内化，但无法到达具有终末降解功能的溶酶体，而是被持续循环回细胞外空间。相比之下，Tau纤维（fTau）并未被内化，而是主要通过依赖硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）的机制黏附于细胞表面，并触发Toll样受体4（TLR4）介导的小胶质细胞激活和促炎细胞因子释放。

肝素或抗Tau抗体处理可以减弱Tau纤维介导的小胶质细胞激活。此外，与APOE蛋白相关的疾病相关变异会减少小胶质细胞与Tau之间的相互作用，从而进一步降低Tau摄取。

这些发现表明，尽管机制有所不同，但小胶质细胞均无法有效清除细胞外mTau和fTau，需要针对不同Tau形态制定相应的治疗策略。研究结果发表在《自然·细胞生物学》上。

研究人员首先追踪了不同形态的Tau进入小胶质细胞后的命运，他们主要使用无标签的全长2N4R Tau，并通过免疫染色等方法追踪细胞定位，尽可能减少标签对Tau内化和胞内运输行为的潜在干扰。

结果显示，mTau虽然能够被小胶质细胞内化，却主要定位于早期内体和LRP1阳性囊泡，仅少量进入晚期内体/溶酶体。即使抑制溶酶体蛋白酶，也没有观察到Tau在溶酶体中的明显积累，而Aβ1-42能够正常进入晚期内体/溶酶体，表明这种降解障碍并不是由于小胶质细胞本身缺乏溶酶体运输能力。

在移除培养基中的Tau后，细胞内mTau在几分钟内迅速减少，同时培养基上清液中的Tau增加，表明被摄取的Tau单体没有被有效降解，而是快速循环回到细胞外空间。

细胞外fTau则表现出完全不同的命运。高分辨率成像显示，fTau很少被小胶质细胞内化，而主要持续黏附于质膜表面。

进一步的实验揭示了两种Tau形态的不同受体依赖性，敲除LRP1可显著降低mTau摄取，却不影响fTau的膜结合，表明LRP1是Tau单体内吞的关键受体。而fTau与细胞膜的相互作用主要依赖于HSPG，敲除多配体蛋白聚糖-2（SDC2）可减少fTau膜结合及其诱导的细胞因子释放。

与mTau不同，长期停留于细胞表面的fTau可明显诱导小胶质细胞释放肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）等细胞因子。

这一反应主要依赖于TLR4-MyD88信号轴，TLR4或MYD88缺失均可显著减弱fTau诱导的细胞因子释放，而TLR2缺失没有类似作用。抗Tau抗体能够减少fTau介导的细胞因子释放，并促进其部分进入晚期内体/溶酶体，肝素则可以通过干扰Tau与细胞表面受体的相互作用，减弱fTau诱导的小胶质细胞激活。

此外，与APOE3或APOE3 Christchurch变体相比，APOE4会更明显地降低小胶质细胞对mTau的摄取以及fTau与细胞膜的结合。结合Tau与APOE的共定位结果，研究人员推测，APOE4可能具有更强的细胞表面受体竞争结合能力，通过占据LRP1、HSPG等同样参与Tau相互作用的受体，减少小胶质细胞与胞外Tau的接触，进一步削弱其清除能力。

综上所述，这项研究表明，大多数细胞外Tau能够逃避小胶质细胞的降解，而Tau纤维还可诱导TLR4介导的细胞因子反应。研究人员基于他们的发现提出了可以开发的策略方向，包括促进mTau进入溶酶体、将滞留在质膜表面的fTau引导入细胞内降解通路、或选择性调控TLR4-MyD88信号通路，将有助于改善AD等神经退行性疾病的治疗。

参考文献：

[1] Kulkarni, V.V., Fredrickson, C., Adrian, M. et al. Tau monomers and fibrils escape microglial clearance via distinct cellular mechanisms. Nat Cell Biol (2026). https://doi.org/10.1038/s41556-026-02118-0

本文作者丨应雨妍