VEGFR-1缺失，为何会让小鼠逐渐发胖？

研究最初来自一个引人关注的表型。研究人员在T细胞中特异性敲除编码VEGFR-1的Flt1基因后发现，即使在标准饮食条件下，这些小鼠也会随着年龄增长出现自发性肥胖。与对照组相比，它们不仅体重和脂肪量增加，还出现血脂异常、胰岛素抵抗和糖耐量受损，同时整体能量消耗下降。

进一步分析发现，VEGFR-1并不是均匀出现在所有T细胞中。研究人员在派尔集合淋巴结和肠系膜淋巴结中鉴定出富集VEGFR-1的CD4⁺ T细胞群，这些细胞表达BCL6、CXCR5等Tfh细胞相关分子，同时具有TCF1、IL-7Rα和CD27等与干性和记忆状态相关的特征，呈现出一种具有前体性质的stem-like Tfh状态。

当Flt1被敲除后，肠道Tfh细胞数量减少；而将VEGFR-1⁺ Tfh细胞重新输入缺失小鼠，又能够恢复肠道Tfh细胞群并改善肥胖表型。这说明VEGFR-1信号对于维持肠道Tfh细胞的稳态和宿主代谢健康具有重要作用。

Tfh-IgA防线失守，让一种肠道菌大量扩增

Tfh细胞是调控生发中心反应和IgA产生的重要免疫细胞。研究发现，随着Tfh细胞减少，Flt1缺失小鼠肠道中的生发中心B细胞、IgA⁺浆细胞和IgA水平均明显下降，对肠道共生菌的IgA包被能力也受到削弱，由此造成整个Tfh-IgA黏膜免疫轴失衡。

宏基因组测序进一步找到了这条免疫防线失效后的重要“下游角色”：Taurinivorans。在Flt1缺失小鼠的肠道菌群中，Taurinivorans出现显著扩增。将这些小鼠的肠道菌群移植给正常小鼠能够加速受体体重增长，而抗生素干预则减轻肥胖。更直接的是，单独让野生型小鼠定植Taurinivorans，就足以促进体重增加和脂肪积累。

为什么IgA减少会导致Taurinivorans扩张？实验显示，肠道IgA能够直接结合这种细菌；而在Flt1缺失小鼠中，Taurinivorans表面的IgA包被减少，在肠道中的清除效率随之下降。重新输入VEGFR-1⁺ Tfh细胞，或者口服给予分离的人分泌型IgA（sIgA），均能够减少Taurinivorans丰度，并在小鼠模型中改善体重和脂肪积累。

从肠道菌到脂肪组织，牛磺酸成为关键代谢桥梁

研究由此进一步追问，Taurinivorans增多又是如何影响宿主肥胖的？

Taurinivorans是一种能够利用牛磺酸的肠道细菌，可以通过tpa-xsc-ald通路代谢牛磺酸并产生硫化氢。研究人员发现，伴随Taurinivorans扩增，Flt1缺失小鼠粪便中的牛磺酸明显下降。通过分别补充牛磺酸或中和硫化氢，研究人员进一步发现，牛磺酸耗竭，而非硫化氢增加，是这一模型中推动肥胖表型的主要因素。 补充牛磺酸能够减轻体重增加和脂肪积累，并改善葡萄糖稳态。

进一步的转录组和功能实验将这一变化连接到脂肪组织。牛磺酸补充可以恢复白色脂肪组织中的脂解相关基因，并增强AMPK、PGC-1α和UCP-1相关信号，从而促进脂解和产热。由此形成一条较为完整的因果链：Tfh-IgA免疫监视受损，使Taurinivorans逃脱控制并扩增；这些细菌大量消耗肠道牛磺酸，继而削弱脂肪组织的脂解与产热能力，最终促进肥胖发生。

VEGF-B如何维持Tfh细胞的“年轻”状态？

研究还进一步解析了这一免疫-菌群-代谢轴最上游的分子机制。

转录组分析显示，缺失VEGFR-1会激活肠道Tfh细胞中的p53信号，伴随p21、p16等衰老相关分子升高以及干性相关因子下降。机制研究表明，VEGFR-1主要通过AKT-MDM2-p53信号轴抑制Tfh细胞进入衰老状态。激活AKT能够恢复Tfh细胞稳态和IgA产生，同时抑制Taurinivorans扩张、维持牛磺酸水平并改善小鼠肥胖。

VEGFR-1的主要配体之一VEGF-B则位于这一机制的更上游。研究人员发现，T细胞自身产生的VEGF-B可以作用于VEGFR-1，激活AKT-MDM2并限制p53介导的细胞衰老。T细胞中特异性缺失Vegfb同样会导致自发性肥胖，进一步支持VEGF-B-VEGFR-1-AKT信号对于维持肠道Tfh细胞干性的重要作用。

从小鼠模型走向人类肥胖

为了进一步评估这一机制与常见肥胖的关联，研究人员还建立了高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型。值得注意的是，在高脂饮食仅1周、明显体重增加尚未出现时，肠道Tfh细胞中的AKT活性便已经下降，同时p53及细胞衰老相关指标升高。这提示Tfh细胞功能障碍可能发生在明显肥胖之前，而不仅仅是肥胖形成后的结果。

在人群样本中，研究人员比较了24名肥胖个体和5名健康对照的粪便样本，观察到肥胖组具有更高的Taurinivorans丰度，同时IgA和牛磺酸水平较低；研究团队还从部分肥胖个体的样本中分离出了Taurinivorans菌株。不过，由于目前人群样本量仍然有限，而且研究并未直接分析人肠道淋巴组织中的Tfh细胞，这些人群结果现阶段主要支持相关性，不能直接证明在人类肥胖中存在与小鼠完全相同的因果链条。

总体而言，这项研究将过去常被分别讨论的肠道免疫、微生物生态和能量代谢连接进同一条机制通路：VEGF-B/VEGFR-1-AKT信号维持肠道Tfh细胞的干性并避免其过早衰老，由此支持IgA介导的黏膜免疫监视；当这一防线受损，Taurinivorans得以扩增并大量消耗牛磺酸，最终影响脂肪组织脂解和产热，推动代谢紊乱和肥胖。

从干预角度看，研究中恢复Tfh细胞功能、激活AKT、补充牛磺酸以及给予sIgA均能在不同小鼠模型中改善相关代谢表型，提示这一免疫-微生物-代谢轴可能包含多个值得继续探索的干预节点。但作者也特别指出，sIgA治疗和Tfh细胞衰老在人类肥胖中的转化意义仍需在更大规模人群及肠道组织研究中验证，sIgA的长期安全性和规模化生产等问题也尚待解决。因此，现阶段更准确的意义在于，这项研究揭示了黏膜免疫参与全身代谢稳态的一条新的机制链条，并为从免疫-菌群互作角度理解和干预肥胖提供了新的研究方向。

相关论文刊载于CellPress细胞出版社

旗下期刊Immunity，