对于阿尔茨海默病（AD）来说，在65岁之前发病的患者往往病情进展更快，认知衰退更为猛烈。他们表现出的症状通常与记忆无关，反而可能难以阅读、理解所看到的内容，或者难以判断距离。另一些患者可能在执行功能方面出现问题，例如注意力、解决问题的能力下降。一些临床观察则显示，早发性AD患者大脑中的tau蛋白病理通常更为严重。但两者之间有着怎样的联系，目前尚不太清楚。

近日，一项发表于《科学-转化医学》的研究给发现，与65岁及以上才出现症状的AD患者相比，早发性AD患者不仅基线tau蛋白负荷更高，而且tau蛋白与认知下降的关联也更为紧密。此外，tau蛋白在早发性患者体内的积累速度是晚发性患者的2倍以上，并且会广泛扩散到整个大脑。这些发现或许有助于解释为什么早发性AD通常进展更快，并且更容易产生涉及语言、视觉和空间能力以及执行功能的异常综合征。

为了判断不同年龄AD患者的具体区别，研究整合了两项研究队列中各数百名早发性AD以及晚发性AD患者的数据。所有受试者均为淀粉样蛋白阳性，并被诊断为轻度认知障碍或痴呆。随后，研究团队追踪tau蛋白在不同脑区的沉积水平和纵向变化，并与认知评分、淀粉样蛋白负荷及APOE基因型进行了系统比较。

结果发现，在基线水平上，早发性AD患者几乎所有大脑区域的tau 蛋白信号都显著高于晚发性患者，差异广泛分布于额叶、颞叶和顶叶区域。值得注意的是，即使调整了淀粉样蛋白负荷和疾病阶段的差异，这一结果仍然成立。

但仅仅看到基线差异还不够，更关键的问题在于：两组患者tau蛋白随时间的积累速度是否也不同？

纵向分析给出了肯定的回答。研究团队采用线性模型估算了每位患者的年变化率。结果显示，在评估全脑新皮层tau负荷的区域中，早发性患者每年增加约0.07个标准单位，晚发性患者仅增加约0.03个。早发性AD患者的tau积累速度达到了晚发性的两倍之多。

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为更直观地呈现这种差距，研究团队用模型追踪了两组患者跨过tau阳性阈值后的变化轨迹。结果显示，早发性患者一旦突破阈值，tau蛋白负荷迅速攀升；而晚发性患者从跨过同一门槛到达到相似的负荷水平，中间有超过5年的缓冲期。

这暗示了一个可能性：早发性AD的tau蛋白病理特征不仅"起步更高"，而且"加速更快"。

进一步分析还揭示了两组患者在空间分布上的差异。早发性患者的tau蛋白已广泛扩散至新皮层的多个区域，包括通常在疾病晚期才受累的额叶。而在晚发性患者中，即便已经达到痴呆阶段，tau沉积仍相对集中在颞顶叶区域。这种空间分布的差异，或许可以解释为什么年轻患者更容易出现记忆力减退以外的非典型症状。

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那么，tau负荷的差异是否真正影响了临床表现？

研究团队进一步分析了tau负荷与认知功能之间的关系。结果显示，在早发性患者中，tau水平与整体认知和功能评分的相关性更为紧密。而在晚发性患者中，tau与认知的关联相对局限，主要集中在颞顶叶区域。这意味着，对于早发性患者而言，tau蛋白的扩散是驱动认知衰退的更直接因素；而在晚发性患者中，认知下降可能还受到其他共存病理的影响。

此外，研究发现致病风险因素APOE-4与发病年龄组之间并未出现显著的交互效应。换言之，年龄对tau病理的影响并非通过APOE-4介导，背后可能另有生物学机制在起作用。

这项研究系统揭示了发病年龄如何塑造阿尔茨海默病的病理轨迹。早发与晚发，不只是时间上的先后，更可能代表着两套不同的疾病生物学基础。而理解这种差异，有助于开发出更具针对性的AD精准治疗策略。

参考资料：

[1] Distinct tau PET dynamics in early versus late age-of-onset Alzheimer’s disease. Sci Transl Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.aea2816