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在阿尔茨海默病早期，脑细胞的线粒体就可能出现功能异常。

线粒体的变化还可能影响周围细胞，因为脑细胞会释放携带线粒体成分的微小囊泡，其他细胞可以摄取这些囊泡。

那么，阿尔茨海默病患者脑内增多的这类囊泡，是否会把损伤从一个细胞传递给另一个细胞呢？

近日，由同济大学附属同济医院郑加麟、Wang Yi、刘健慧和夏骁寰等人领衔的研究团队，在《自然·衰老》上发表一篇研究论文。

他们发现，从阿尔茨海默病患者和疾病模型小鼠的脑组织中，都能分离出更多线粒体来源的细胞外囊泡；把模型小鼠的囊泡注入健康小鼠脑内，会损害学习记忆和突触功能。

从机制上看，这类囊泡富含一种在小胶质细胞中升高的酶GGT1，可加重氧化应激和炎症；减少囊泡释放，或抑制GGT1，都能减轻模型小鼠的部分病理变化。

此前，研究人员已在脑组织中发现一类带有双层膜、富含线粒体蛋白的细胞外囊泡，称为线粒体囊泡（mtVs）。

为了弄清它们在阿尔茨海默病中的作用，研究人员先把这类囊泡从其他细胞外囊泡中分离出来，用冷冻电镜观察双层膜，再用颗粒追踪和线粒体蛋白标记进行鉴定。在5×FAD小鼠中，这类囊泡明显增多；来自4名阿尔茨海默病患者和4名认知正常者的死后脑组织也呈现相同趋势。

既然如此，那囊泡增多究竟是病理变化的结果，还是原因呢？研究人员把成年5×FAD小鼠脑内的囊泡注入年轻健康小鼠的海马，并以健康小鼠来源的囊泡作对照。一个月后，接受疾病模型囊泡的小鼠在水迷宫和Y迷宫中的表现变差，海马神经元的兴奋性突触活动也减弱；而且在所检测的三类脑细胞中，小胶质细胞最常带有囊泡标记。若将同样的囊泡注入年轻5×FAD小鼠脑内，小鼠的学习记忆障碍会更早显现，脑内Aβ斑块沉积也显著增多。

既然外加囊泡会加重损伤，如果减少脑内原有囊泡的释放，能否减轻病理进展呢？研究人员先检验哪些细胞过程会影响囊泡释放，发现线粒体的富马酸代谢和呼吸链活动都与囊泡数量有关。随后，他们用辅酶Q10或富马酸水合酶抑制剂干预5×FAD小鼠。一个月后，两组小鼠的脑内囊泡都减少，Aβ斑块和炎症指标下降，学习记忆测试的表现也有所改善。这两种干预同时影响线粒体代谢，说明囊泡减少可能是改善病理的途径之一。

接下来，研究人员探索了囊泡加重病理损伤的机制。尽管这些囊泡能让模型小鼠的Aβ斑块增多，囊泡本身携带的Aβ却很少。比较疾病模型小鼠与健康小鼠的囊泡蛋白后，研究人员发现，疾病模型小鼠的囊泡富含γ-谷氨酰转移酶1（GGT1）。这种酶能分解谷胱甘肽，而谷胱甘肽是细胞抵御氧化应激的重要分子。细胞实验显示，受到Aβ刺激的小胶质细胞会释放更多富含GGT1的囊泡。在患者脑组织中，囊泡和小胶质细胞的GGT1信号也较强。

为了检验GGT1是否参与造成损伤，研究人员在5×FAD小鼠的小胶质细胞中敲除编码这类酶的基因；小鼠脑内的谷胱甘肽水平回升，Aβ沉积和炎症减轻，学习记忆表现改善。用药抑制GGT1活性，也能减轻额外注入囊泡所造成的损伤。在培养的小胶质细胞中，这种干预还能减轻谷胱甘肽消耗、活性氧积累和吞噬功能下降。以上的结果说明，GGT1是囊泡中参与造成损伤的重要成分。

总的来说，同济大学团队这项研究，把线粒体功能异常与脑细胞之间的相互影响联系了起来。小胶质细胞既可能释放富含GGT1的囊泡，也容易摄取这类囊泡，为局部炎症如何被放大提供了一种解释。这一系列发现为阐明阿尔茨海默病的发病机制，提供了全新的分子靶点和理论依据。

参考文献

Li, Y., Xia, X., Sun, Y. et al. Mitochondria-derived extracellular vesicles mediate Alzheimer’s disease pathology through transmitting microglial Ggt1. Nat Aging (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-026-01263-3

本文作者丨BioTalker