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血脑屏障为了保护大脑稳态，把许多血液成分挡在脑组织之外。

不过，血液里也有可能帮助大脑维持正常功能的蛋白。例如，血脑屏障允许转铁蛋白等一些血浆蛋白进入脑组织。

以往研究阿尔茨海默病时，科学家多关注这道屏障受损后，有哪些血液成分漏进大脑。然而，血脑屏障并非绝对被动的物理隔离带，而是能够主动转运特定循环蛋白。

这引发了一个关键科学假说：在阿尔茨海默病早期、血脑屏障尚未出现物理性破损渗漏之前，某些神经保护性蛋白的主动跨栏转运是否已率先受损？

近日，由美国格莱斯顿研究所和加州大学旧金山分校Andrew C. Yang领衔的研究团队，在《细胞》杂志上发表一篇研究论文。

他们从861种小鼠血浆蛋白中，鉴定出92种能穿过健康血脑屏障、进入脑组织的蛋白。其中，主要由肝脏产生的载脂蛋白A1（APOA1）优先进入星形胶质细胞，帮助这些细胞向外释放胆固醇，为神经元维持突触提供支持。

他们还发现，在早期阿尔茨海默病模型小鼠中，血脑屏障尚未出现广泛渗漏，脑组织摄取的APOA1已经减少。不过，提高小鼠肝脏的APOA1产量后，脑内APOA1水平回升，部分突触和行为异常也得到改善。

要弄清血液里的哪些蛋白真的进了大脑，首先得分辨蛋白是留在了脑血管，还是已经抵达血管外的脑组织。

为了解决这个问题，Yang团队给供体小鼠的血浆蛋白加上化学标记，再将血浆注入健康小鼠。随后，他们把脑血管和其余脑组织分开，用质谱分别寻找带标记的蛋白。

在作为参照的861种血浆蛋白中，191种在脑血管中检出，其中99种只在脑血管中检出，另外92种也进入了脑组织。能够入脑的蛋白中，有不少参与物质运输和代谢。

接下来，Yang团队挑选几种蛋白逐一追踪，发现它们入脑后的去向也不同。肝脏产生的APOA1主要聚集在星形胶质细胞中，肝脏产生的α1-抗胰蛋白酶（SERPINA1）则主要被小胶质细胞摄取。

以APOA1为例，研究人员提高脑血管内皮细胞表面的受体SR-B1后，进入脑组织的APOA1随之增加。只在神经元中提高同一种受体，则会让更多已经入脑的APOA1转向神经元。这说明，蛋白能否跨过血脑屏障，以及入脑后会被哪类细胞摄取，都与相应细胞表达的受体有关。

随后，研究人员发现APOA1到达星形胶质细胞后，能促进星形胶质细胞将胆固醇释放到细胞外。阻断这些细胞表面的胆固醇转运蛋白ABCA1后，这一作用受到抑制。研究人员再用星形胶质细胞释放了胆固醇的培养液处理神经元，发现神经元的胆固醇含量上升，参与形成突触的树突棘也更密集。直接给神经元添加APOA1未能重现这些变化，说明星形胶质细胞是APOA1发挥作用的重要一环。

既然APOA1对神经元那么重要，那么它在阿尔茨海默病早期能否正常入脑呢？

Yang团队比较了18周龄的雄性5×FAD小鼠和一组因急性炎症而发生血脑屏障渗漏的小鼠。炎症组有225种血浆蛋白在脑组织中的检出量升高，其中包括多种凝血和补体蛋白。5×FAD小鼠的变化集中在少数蛋白上，3种摄取减少，4种摄取增加。APOA1属于减少的一类，SERPINA1则有所增加。

与此同时，5×FAD小鼠脑血管内皮的SR-B1和星形胶质细胞的ABCA1水平均下降，提示APOA1跨越屏障和抵达目标细胞这两个环节都可能受影响。

在研究的最后，Yang团队让5×FAD小鼠的肝脏产生更多的APOA1，看看提高血液中的供应能否让更多蛋白到达大脑。约两个半月后，小鼠脑组织中的APOA1水平升高，星形胶质细胞内的脂质堆积减轻，海马和皮层的突触密度增加。在空间记忆测试中，小鼠重新表现出对迷宫陌生通道的偏好，但在另一项辨认物体位置变化的测试中，未见明确改善。

总的来说，这项研究为理解阿尔茨海默病早期的血管变化增加了一个角度。除了关注血脑屏障受损后漏进了什么，也需要关注大脑少收到了哪些有益蛋白。这个研究还提示，通过外源性补充APOA1，或许可以有效减轻早期的神经炎症、淀粉样斑块负荷并改善认知功能。

未来，需要在人类样本中确认，患者是否也会在疾病早期出现类似的APOA1转运变化，以及恢复这种供应能否带来临床获益。

参考文献

Zhou et al., The blood-brain barrier imports diverse neuroprotective proteins through pathways impaired early in Alzheimer’s disease models, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.10.039

本文作者丨BioTalker