Adv Sci | 病毒把“抗病毒蛋白”改造成肿瘤推手：四川大学梁淑芳团队发现DDX3的SUMO化…
病毒学界 2026-11-14 09:08:59
DDX3兼具调控细胞增殖与抗病毒的双重生物学功能。
2026年11月3日，四川大学梁淑芳唯一通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“SUMOylated DDX3 Promotes HBV Replication and Tumor Growth of Hepatocellular Carcinoma via TRIM28-DDX3-KLF4α Signaling Axis”的研究论文。本研究聚焦SUMO化修饰介导的DDX3在乙型肝炎病毒（HBV）感染向HBV相关肝细胞癌（HBV‑HCC）进展过程中的调控作用。研究发现，在HBV感染的刺激下，DDX3的4个关键赖氨酸（K）位点（K81/K208/K215/K564）存在SUMO化与去SUMO化的动态调控。在HBV急性感染早期，SENP1与DDX3相互作用，维持DDX3的去SUMO化状态，从而抑制HBV复制。当HBV持续复制时，伴随SENP1表达下调以及HBV聚合酶蓄积，DDX3与SENP1解离并结合TRIM28，进而触发DDX3发生SUMO化修饰。与此同时，发生SUMO化修饰的DDX3促进KLF4mRNA的可变剪接，生成KLF4α亚型；该亚型参与CyclinD1介导的细胞周期进程，削弱DDX3的抑癌功能，推动HBV‑HCC进展。此外，DDX3表达水平与KLF4mRNA呈正相关；在HBV‑HCC患者中，DDX3高表达且TRIM28低表达提示总生存期更佳。本研究揭示了DDX3的SUMO化与去SUMO化动态调控机制，该调控参与介导HBV基因转录、病毒抗原分泌以及细胞增殖。同时，TRIM28‑DDX3‑KLF4轴可作为HBV‑HCC的新型治疗靶点，兼具抑制肿瘤进展与阻断HBV‑宿主相互作用的双重作用。
乙型肝炎病毒（HBV）是一种有包膜DNA病毒，尽管HBV疫苗已经研发上市，但全球仍有2.96亿人慢性感染这种嗜肝病毒。HBV感染通常引发肝炎，长期慢性肝炎会进展为肝硬化，最终诱发HBV相关肝细胞癌（HCC）。HBV相关HCC（HBV‑HCC）在中国约占全部HCC病例的85%。HBV‑HCC的治疗主要包括肿瘤治疗前后的抗病毒治疗。抗HBV治疗的目的是清除HBV、阻止肝硬化进展甚至逆转肝硬化，进而降低HBV‑HCC的发生风险、改善肝功能、提升肿瘤治疗耐受性，并显著预防治疗后肿瘤复发。HBV复制会影响HCC患者术后恢复，且与HBV‑HCC的肿瘤淋巴结转移（TNM）分期及疾病进展相关。HBV的复制、转录与翻译过程不仅依赖多种病毒元件，也离不开宿主因子。宿主蛋白的翻译后修饰（PTMs）被认为参与调控HBV‑HCC进展，这为探索HBV相关肝癌的发生机制提供了新思路。小泛素样修饰物（SUMO）修饰，即SUMO化，是一类PTM，能够调控大量蛋白的功能以及多种生物学过程。病毒可利用哺乳动物细胞的SUMO通路促进自身感染、持续感染以及宿主细胞恶性转化。宿主蛋白的SUMO化修饰有助于HBV基因转录与包装，从而增强HBV的复制能力。p65是NF‑κB最重要的亚基之一，p65可与SUMO2/3结合，在胞质内维持稳定，参与慢性乙型肝炎向HCC的转化。生理状态下宿主转录因子Sp110可被SUMO1修饰；而在HBV存在时，Sp110发生去SUMO化，从早幼粒细胞白血病核体复合物上解离，调控I型干扰素通路相关基因，利于HBV增殖。鉴于SUMO化修饰的调控功能与重要意义，靶向SUMO化通路是治疗HBV‑HCC极具前景的有效方向。人X连锁DEAD（Asp‑Glu‑Ala‑Asp）盒解旋酶3（DDX3）属于DEAD盒RNA解旋酶家族，已有研究证实其参与肿瘤进展，在调控肿瘤增殖、转移与耐药中兼具促癌和抑癌双重作用。DDX3可通过提升自身稳定性或结合HBV聚合酶（Pol），促进HCC细胞增殖与迁移。已有证据表明，DDX3在肿瘤中的功能复杂性取决于其互作分子，具有肿瘤依赖性与环境依赖性。既往研究报道，DDX3在HBV感染过程中扮演双刃剑角色，甚至存在功能矛盾。作为宿主因子，DDX3可抑制HBV转录与复制。但另一方面，随着病毒产物在宿主细胞内不断蓄积，DDX3的抗病毒功能逐步减弱。HBVPol可竞争性结合DDX3，抢占TBK1/IKKε的结合位点，干扰IRF3激活，抑制RIG‑I与TLR3介导的IFN‑β生成。究竟是何种特定因子或机制，使DDX3在HBV存在时呈现相反功能？本研究围绕HBV复制与宿主肝癌细胞增殖这两个共存且相互作用的生物学过程，证实DDX3是与HBV感染及HBV‑HCC进展相关的SUMO化底物，并进一步探究SUMO化修饰调控DDX3、响应HBV复制并调控HBV‑HCC细胞生物学过程的分子机制。机制层面，SENP1介导DDX3维持去SUMO化状态；DDX3可结合HBV复制中间产物pgRNA以及HBVPol，抑制HBV基因转录与HBsAg分泌。与之相反，TRIM28结合DDX3并催化其SUMO化修饰；SUMO化的DDX3参与KLF4mRNA的异常可变剪接，由剪接变体KLF4α介导细胞周期与信号转导，削弱DDX3的抗HBV活性与抑癌功能，促进HBV‑HCC进展。本研究提示，靶向TRIM28‑DDX3‑KLF4信号轴是治疗HBV‑HCC潜在的有效策略。参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.78603【版权声明】本文内容来源于病毒学界，版权归原作者及原媒体所有。本站仅作信息分享，不构成任何商业用途；如涉版权问题，请联系本站删除。
发布时间：2026-11-12 22:51:28
(第
1/1页/共8559字/4阅)