知止不殆，过犹不及？——VOLGA研究与MIBC围手术期治疗的减法和加法｜泌友三人行

在顺铂不耐受或拒绝顺铂的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）围手术期治疗中，临床医生正面对两套均拿到总生存期（OS）阳性结果的 III 期方案：一套在根治性膀胱切除术（RC）后继续给予 6 个周期维恩妥尤单抗（EV）联合帕博利珠单抗（KEYNOTE-905/EV-303），另一套则在术后彻底省去 EV、仅用度伐利尤单抗维持（VOLGA）。两套方案都改善了生存——两项研究的入组人群与缓解深度究竟有何异同？术后辅助阶段的 EV 是否可以直接豁免？叠加 CTLA-4 抑制剂又为何未能带来预期增量？

颜   野 教授

在 MIBC 围手术期治疗领域，前有 NIAGARA 奠定了顺铂耐受人群的化免联合地位，后有 KEYNOTE-905（EV-303）和 KEYNOTE-B15（EV-304）确立了维恩妥尤单抗（EV）联合帕博利珠单抗的价值。在这样一个看似已经饱和的赛道里，为什么今年 ESMO 大会作为 LBA 公布并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的 VOLGA 研究，依然成为全场讨论的焦点？

张瑞赟 教授

因为 VOLGA 直接回答了 EV-303 和 EV-304 留给临床医生最棘手的操作难题：围手术期的 EV 到底要打多久，术后辅助阶段的 EV 能不能做减法，以及加上 CTLA-4 抑制剂能不能进一步提高疗效。

对于不耐受顺铂或拒绝顺铂化疗的 MIBC 患者，过去直接做根治性膀胱切除术（RC）术后复发率极高。EV-303 虽然首次在这个人群中用围手术期 EV 联合帕博利珠单抗击败了单纯手术，但它的方案是术前新辅助打 3 个周期 EV+Pembro，做完全膀胱切除大手术后，术后辅助阶段还要继续打 6 个周期 EV 和 14 个周期 Pembro，总共 9 个周期 EV。经历过膀胱全切和尿流改道的高龄患者，术后体力恢复慢，再连续打 6 个周期辅助 EV，皮肤毒性和累积性周围神经病变让很多患者难以坚持。

所以 Thomas Powles 教授团队牵头的 VOLGA 研究核心定位非常明确：采用“前重后轻”的给药策略——趁患者术前体能最好、原发肿瘤在位时，集中把 3 个周期的新辅助 EV 打满；RC 术后辅助阶段彻底去掉 EV，只用 PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗单药或联合低剂量 CTLA-4 抑制剂替西木单抗做免疫维持。ESMO 现场讨论嘉宾、荷兰癌症研究所的 Michiel van der Heijden 教授直接把点评标题定为“Is Less Enough and More Too Much?（知止不殆，过犹不及）”，精准概括了它的核心贡献。

颜   野 教授

这个定位非常清晰。具体到试验设计、各阶段治疗完成率以及核心疗效终点，VOLGA 交出了什么数据？

张瑞赟 教授

VOLGA 是一项全球多中心、开放标签的 III 期随机对照试验，在 25 个国家的 229 家中心共随机分配了 695 例患者。纳入标准为 18 岁以上、临床分期 cT2–T4aN0–1M0 或 cT1N1M0 的肌层浸润性尿路上皮癌，适合行 RC 且符合 Galsky 标准判定为顺铂不耐受，或明确拒绝顺铂化疗。为了防止入组过多早期患者稀释风险，方案明确将 cT2N0 期患者的入组比例上限封顶在 40% 左右。

695 例患者按 1:1:1 随机分入三组：第一组是双药组（D+EV，233 例），术前接受 3 个周期（Q3W）度伐利尤单抗 1500 mg（D1）联合 EV 1.25 mg/kg（D1、D8），随后行 RC，术后接受 9 个周期（Q4W）度伐利尤单抗 1500 mg 单药辅助治疗；第二组是三药组（D+T+EV，233 例），在双药基础上加入替西木单抗 75 mg（术前 C1D1 和 C2D8 共 2 剂，术后辅助 C1D1 再打 1 剂）；第三组是对照组（229 例），直接行 RC 术后观察，若当地监管机构已批准术后辅助治疗则允许按当地标准使用——实际执行中，对照组有 14.4%（33/229）的患者术后接受了当地获批辅助治疗，其中绝大多数（27/33）为辅助纳武利尤单抗。

从治疗完成情况看，新辅助阶段双药组 228 例接受治疗者中有 84.2% 完成了计划的 3 周期治疗，而三药组（229 例接受治疗）新辅助完成率降至 69.4%；手术阶段双药组、三药组和对照组的 RC 完成率分别为 85.0%、78.5% 和 78.6%；术后辅助阶段双药组有 54.9% 完成全部 9 个周期，三药组仅 42.1% 完成全部辅助疗程。

在疗效上，VOLGA 设了双主要终点，即盲态独立中心审查（BICR）评估的双药组对比对照组 EFS、三药组对比对照组 EFS（两组之间不做正式统计学比较），并采用门控策略按顺序检验关键次要终点 OS。截至 2026 年 3 月 2 日，双药组（D+EV）对比对照组的中位 EFS 尚未达到（对照组仅 12.1 个月），24 个月 EFS 率从 45.1% 提升至 63.5%（HR 0.51，95% CI 0.38–0.67，P<0.0001），远超预设显著性界值（0.0218），且各亚组获益一致；关键次要终点 24 个月 OS 率从 69.4% 提升至 78.4%，死亡风险显著降低 42%（HR 0.58，95% CI 0.40–0.83，P=0.0027），同样跨过门控界值（0.0104）。ITT 人群中，本地病理评估的 pCR 率为 45.1% vs 9.6%（完成 RC 的 198 例患者中本地 pCR 率为 53.0%），中心独立病理复核 pCR 率为 40.3%（94/233）vs 8.3%（19/229）。而三药组虽然 EFS 达到主要终点（24 个月 EFS 率 60.1% vs 45.1%，HR 0.61，P=0.0004；本地评估 pCR 率 42.9%），但 OS 未达统计学显著性（24 个月 OS 率 75.0% vs 69.4%，HR 0.77，95% CI 0.54–1.07，P=0.1230）。

• 研究人群：顺铂不耐受（76.1%）或拒绝顺铂（23.9%）的可切除 MIBC（cT2–T4aN0–1M0 或 cT1N1M0，cT2N0 比例上限约 40%），共随机分配 695 例。

• 三臂随机方案（1:1:1）：

- D+EV 双药组（n=233）：术前 D（1500 mg Q3W）+ EV（1.25 mg/kg D1, D8 Q3W）× 3 周期（完成率 84.2%）→ RC（完成率 85.0%）→ 术后 D（1500 mg Q4W）× 9 周期（完成率 54.9%）。

- D+T+EV 三药组（n=233）：术前 D + EV × 3 周期 + T（75 mg，C1D1、C2D8）（完成率 69.4%）→ RC（完成率 78.5%）→ 术后 D × 9 周期 + T（75 mg，C1D1）（完成率 42.1%）。

- 对照组（n=229）：直接行 RC（完成率 78.6%）→ 术后观察或当地获批辅助治疗（实际 14.4%［33/229］接受辅助治疗，其中 27/33 为纳武利尤单抗）。

• D+EV 组 vs 对照组核心终点（数据截止 2026-03-02）：

- EFS（BICR 评估，主要终点）：中位 NR vs 12.1 个月；24 个月 EFS 率 63.5% vs 45.1%；HR 0.51（95% CI 0.38–0.67，P<0.0001）。

- OS（关键次要终点）：24 个月 OS 率 78.4% vs 69.4%；HR 0.58（95% CI 0.40–0.83，P=0.0027）。

- pCR（次要终点，ITT 分母）：本地评估 45.1% vs 9.6%（完成 RC 人群［n=198］本地评估为 53.0%）；中心评估 40.3%（94/233）vs 8.3%（19/229）。

•  *注：研究双主要终点分别为 D+EV vs 对照组、D+T+EV vs 对照组的 EFS，未预设两试验组间的正式统计学比较。*

颜   野 教授

临床医生看到 VOLGA 的数据，第一反应一定是拿它跟 KEYNOTE-905/EV-303 做深度对比。两项研究瞄准的都是顺铂不耐受或拒绝顺铂的 MIBC，对照组都是单纯根治性膀胱切除术。我们先比第一层——入组人群基线和手术完成情况。VOLGA 在肿瘤分期、顺铂状态以及未手术原因上，跟 EV-303 相比有哪些关键差异？

张瑞赟 教授

你抓到了跨试验比较最核心的问题。表面上看两项研究人群一样，但把基线表拆开，有三个极其关键的差异点：

第一是顺铂不耐受与拒绝顺铂的比例。在 VOLGA 研究中，真正因为肾功能不全（肌酐清除率 30–60 ml/min 占约 60%）等原因符合 Galsky 顺铂不耐受标准的患者占 76.1%（三组分别为 75.1%、76.4%、76.9%），因个人意愿拒绝顺铂化疗的患者占 23.9%（约四分之一）。相比之下，EV-303 中拒绝顺铂的患者比例更低，在 16%–20% 左右。也就是说，VOLGA 纳入了约四分之一体能和肾功能其实能耐受顺铂、但主动拒绝化疗的患者。

第二是基线临床肿瘤分期的“评估口径差异”，van der Heijden 教授在 ESMO 现场点评时专门做了一张对比表。在 VOLGA 中，分期是由各中心研究者本地评估（Investigator assessed）的：cT2N0 占 35%–37%，局部高分期 cT3–4aN0 占 48%，淋巴结阳性 cTxN1 占 14%–16%。如果只看 EV-303 发表在 NEJM 主文里的基线表，其 cT2N0 只有约 18%，cT3–4aN0 高达 76%–78%，cTxN1 占 4%–6%，大家很容易误以为 EV-303 的患者分期比 VOLGA 晚得多。但 van der Heijden 教授指出：EV-303 主文报的是中心影像评估（Centrally assessed）分期；如果把 EV-303 换算成跟 VOLGA 一模一样的研究者本地评估口径，EV-303 中研究者评估的 cT2N0 比例其实高达 68%–73%！换句话说，用同一把尺子（研究者本地评估）来量，由于 VOLGA 方案硬性限制了 cT2N0 不得超过 40%，VOLGA 实际入组的局部晚期（cT3–4a）和淋巴结阳性（cN1 占 15% vs EV-303 的 5%）患者比例，反而比 EV-303 更高。

第三是未接受根治性膀胱切除术（RC）的原因。EV-303 试验组和对照组的 RC 手术完成率分别是 87.6%（149/170）和 89.7%（156/174）；而在 VOLGA 中，D+EV 组手术执行率是 85.0%（安全集为 87%），对照组只有 78.6%（安全集为 79%）。为什么对照组有高达 21.4%（49/229）的患者没做手术？看患者流转图就明白了：未行手术最主要的原因并非疾病进展或毒性，而是患者个人决定（Patient decision）——对照组有 30 例（13.1%）患者在随机分到单纯手术组后拒绝在试验内做手术，D+EV 组也有 15 例（6.4%）拒绝手术。这反映了当下围手术期开放标签临床研究的共同痛点：患者一旦得知分在没有新辅助治疗的对照组，容易选择退出试验寻求院外系统治疗；而试验组患者在新辅助治疗把肿瘤打消退后，也会有一部分人产生强烈的保膀胱意愿而拒绝切膀胱。

颜   野 教授

原来把评估口径拉平之后，VOLGA 研究者评估的 T3–4a 和 N1 负荷反而更重！这就自然引出了我的第二个追问——病理完全缓解率（pCR）。在 EV-303 里，3 周期 EV+Pembro 的 ITT 人群 pCR 率高达 57.1%；而在 VOLGA 里，同样是术前打 3 周期 EV，联合度伐利尤单抗的 ITT 本地评估 pCR 是 45.1%，中心病理评估是 40.3%。这十几个百分点的数值落差，到底是因为疗程问题、PD-L1 和 PD-1 的药物差异，还是另有原因？

张瑞赟 教授

新辅助阶段的 EV 疗程在两项研究中完全一致，都是术前 3 个周期（第 1、8 天给药，每 21 天一周期）。至于 VOLGA 的 pCR 数值为什么看起来比 EV-303 低约 12%，主要由三个因素共同造成：

1. 基线肿瘤负荷与 N1 比例差异：刚才我们已经校准过，按研究者评估口径，VOLGA 限制了 cT2N0（仅占 35%），纳入了 48% 的 cT3–4aN0 和 16% 的 cT1–4aN1 淋巴结阳性患者；而 EV-303 研究者评估的 cT2N0 占了近 70%。基线肿瘤分期越高、淋巴结转移越多，3 个周期新辅助治疗实现原发灶和淋巴结完全病理缓解（ypT0N0）的难度自然越大。

2. ITT 分母统计规则与修正案时间差：在 pCR 统计中，所有未接受手术或缺失病理评估的患者一律作为“无应答者”计入分母。VOLGA 因患者个人意愿拒切的比例偏高，加上 VOLGA 早期方案版本中曾一度移除中心病理评估 pCR 终点，直到第 6 版方案修正案才重新恢复，导致相当一部分早期手术患者的标本未能送检中心复核（因此中心评估 pCR 40.3% 低于本地评估的 45.1%）。如果只看实际完成 RC 手术的患者，D+EV 组本地病理评估的 pCR 率达到了 53.0%。

3. PD-L1 抑制剂与 PD-1 抑制剂的潜在活性差异：这是学术界一直在讨论的问题。在尿路上皮癌围手术期，同样搭配 4 周期 GC 化疗，度伐利尤单抗在 NIAGARA 中取得阳性结果，而帕博利珠单抗（KEYNOTE-866）和纳武利尤单抗（ENERGIZE）搭配 GC 化疗却未能成功；反过来，当搭档换成高活性的 ADC 药物 EV 时，EV+Pembro 的术前缩瘤深度（pCR）在数值上确实比 EV+Durva 略高一点。但这种数值差异究竟有多少来自 PD-1 与 PD-L1 阻断机制本身，在没有头对头比较的情况下不能强行归因，更不能因为 pCR 数值相差十几个百分点就否定长期生存获益。

颜   野 教授

好，那我们马上接第三问——EFS 和 OS 的跨试验对比。既然 VOLGA 的 pCR 数值比 EV-303 低一点，而且术后辅助阶段完全没打 EV，那在最终硬终点 EFS 和 OS 上，VOLGA 跟 EV-303 相比到底成色如何？

张瑞赟 教授

我们把两项研究各自对比对照组的生存风险比（HR）摆在桌面上看：

先看 EFS：EV-303 的 EFS HR 是 0.40（95% CI 0.28–0.57），VOLGA（D+EV）的 EFS HR 是 0.51（95% CI 0.38–0.67）。数值上 EV-303 的 HR 更低，这很符合逻辑——因为 EV-303 术后还在持续打 6 个周期的强效细胞毒 ADC（EV），必然能强力压制术后的早期复发事件；但两项研究的 95% 置信区间是高度重叠的。另外要注意 EFS 事件定义的细微差别：VOLGA 明确将“有残留病灶但未行 RC 手术”直接定义为 EFS 事件，这对开放标签下拒切患者较多的试验是非常严苛的检验。

再看终极金标准 OS：EV-303 的 OS HR 是 0.50（95% CI 0.33–0.74），VOLGA（D+EV）的 OS HR 是 0.58（95% CI 0.40–0.83），两者的 24 个月 OS 率几乎一模一样（VOLGA 是 78.4%，EV-303 是 79.7%）！而且别忘了，VOLGA 的入组时间跨度从 2022 年 4 月到 2025 年 1 月，随着辅助免疫治疗在全球普及，VOLGA 对照组有 14.4% 的患者在术后接受了辅助纳武利尤单抗等标准辅助治疗，且对照组复发后有 28.4%（65/229）接受了后线抗肿瘤治疗。在对照组已有一定比例患者用上现代免疫治疗的背景下，术前仅用 3 周期 EV、术后完全不用 EV 的 VOLGA 方案，依然拿到了 HR 0.58（死亡风险降低 42%）的稳健 OS 获益。