《自然》：癌细胞“变身”之谜破解了！这种致命脑瘤迎来治疗新思路

胶质母细胞瘤是成人中最致命的原发性脑肿瘤，患者中位生存期只有约12~18个月。即便基因组层面相对稳定，这些肿瘤内的细胞处于多种状态，每种状态都具有独特的分子特征。有些细胞类似于神经细胞，而另一些则类似于干细胞，或者陷入一种侵袭性强、类似损伤的状态。

肿瘤细胞还可以从一种状态转变为另一种状态，这种“变身”能力被称为细胞可塑性，也是肿瘤耐药复发的核心原因之一。长期以来，科学家并不清楚这种可塑性究竟是随机的状态漂移，还是受到可预测的基因调控程序支配。

近日，一项发表于《自然》杂志的研究给出了答案。来自欧洲分子生物学实验室、德国癌症研究中心和英国韦尔科姆桑格研究所的研究团队开发了一种名为scDORI的深度学习框架，对超过100万个单细胞进行了多重分析。研究发现，胶质母细胞瘤的细胞状态转换并非随机，而是遵循一套层级化、可预测的调控程序，由激活因子与抑制因子的不对称博弈共同塑造。其中，以MYT1L为代表的抑制因子能帮助细胞锁定在低可塑性状态，而一旦这些抑制因子被移除，癌细胞会迅速恢复高度可塑的恶性特征。

为了系统解析胶质母细胞瘤细胞状态转换的调控逻辑，研究团队从12例原发性肿瘤患者的多个区域取样，构建了涵盖100多万个细胞的多组学图谱。借助scDORI，研究团队识别出31个活跃的调控模块，以及4个核心调控状态和一个增殖群体。

但仅仅看到这些模块还不够，研究者还需要验证它们是否真的能驱动细胞状态转换。为此，研究团队在三种患者来源的癌细胞系中，对55个候选调控因子进行了大规模功能筛选。结果显示，约四分之三的因子能诱导与模型预测一致的细胞状态转换，表明胶质母细胞瘤的细胞身份确实受到可预测的调控逻辑支配。

进一步分析揭示了一个更为关键的发现：不同状态之间的转换并非对等。有些状态（如星形胶质细胞样状态）具有很高的转换潜力；而神经元样状态的转换潜力最低，因为它会被主动抑制。研究团队发现，神经元样状态拥有最广泛的抑制性连接。其中，他们锁定了一个关键的抑制性因子MYT1L。

MYT1L在超过90%的神经元样癌细胞中高度表达。强制表达MYT1L后，它能关闭几乎所有非神经元样程序的染色质可及性。

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MYT1L在真实的治疗压力下是否仍然有效？研究团队将表达MYT1L的癌细胞与原代皮层细胞共培养以模拟大脑微环境，并额外施加了放疗和化疗药物压力。结果显示，即便在这些促进可塑性条件下，MYT1L仍然维持了抑制细胞状态转换的能力。

更为关键的是，当研究者移除MYT1L后，原本被“锁定”的癌细胞迅速恢复到高度可塑的状态。在动物实验中，研究人员将表达MYT1L的癌细胞移植到小鼠脑后，肿瘤生长明显减缓，侵袭范围受限，小鼠存活时间显著延长。而失去MYT1L的肿瘤则恢复了快速生长和侵袭能力。

研究者指出，这项研究揭示了一种有别于传统分化疗法的治疗思路。过去，人们试图通过激活特定分化程序来“纠正”癌细胞身份。而新发现表明，通过增强抑制性调控来限制癌细胞的可塑性，同样能够遏制肿瘤进展。

未来，研究者将探索如何在治疗过程中维持这类抑制因子的活性，以及癌细胞是否会通过基因突变来逃脱这种“锁定”。这些问题的答案，有望为开发针对癌症可塑性的新型疗法奠定基础。

参考资料：

[1] Saraswat, M., Rueda-Gensini, L., Heinzelmann, E. et al. Decoding the regulatory programs governing glioblastoma plasticity. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-11177-0