多功能蛋白通常通过将不同的功能结构域连接在一起而构建，但柔性连接会使这些分子难以控制、表征和优化。

在这项最新研究中，研究团队开发了一类无连接肽的双特异性蛋白支架——Chimeraffibody（CAB），通过无缝“共享 α-螺旋”来编码结构域间几何构型。CAB 由 AlphaSync 设计，这是一种结构设计方案，通过闭式穷举局部刚体叠合和基于 ProteinMPNN 的序列优化来定义结构域取向。

利用 HER2 结合 affibody（亲和体）和白蛋白结合结构域，研究团队生成了 861CM，该分子在强制形成明确共享螺旋架构的同时，保留了亲本的表位结合位点。结构、生物物理和细胞分析表明，其组装稳定，可协同募集靶标，并保留亲和力；在结合白蛋白状态下，HSA 结合亲和力约为 14.3 pM，HER2 结合亲和力为 610 pM。体内成像显示，其肿瘤定位持久，肝、肾背景信号降低，器官与肿瘤对比度提高。

该研究的亮点：

• AlphaSync 可实现 α-螺旋结合结构域的无连接肽融合；

• 螺旋共享在单一支架中保留双重 HER2 和 HSA 识别；

• Chimeraffibody 861CM 可改善肿瘤定位和生物学分布；

• 几何构型引导的设计在保留功能的同时降低免疫原性风险。

总的来说，CAB 确立了共享螺旋作为一种几何编码策略，可用于生成紧凑、均一且药代动力学优化的双特异性蛋白。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(26)00371-5